Implicaciones de la epigenética y la regulación del estrés sobre la investigación y el desarrollo del cuidado de los bebés prematuros

prematuro

Por: Rosario Montirosso and Livio Provenzi

Journal of Obstetric, Gynecologic, & Neonatal Nursing, Volume 44, Issue 2, pages 174–182, March/April 2015

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/1552-6909.12559/full

RESUMEN

La epigenética se refiere a modificaciones químicas que conducen a cambios en la expresión génica sin ninguna alteración de la estructura del ADN.

Durante las últimas décadas, el progreso biomédico ha contribuido a mejorar las tasas de supervivencia de los recién nacidos prematuros. Sin embargo, el nacimiento prematuro y sus consecuencias siguen constituyendo un problema de salud importante en todo el mundo para los proveedores de atención de la salud perinatal y pediátrica. De hecho, a pesar de que el rango de la morbilidad en los recién nacidos prematuros está relacionado con la falta de madurez del cerebro y las condiciones clínicas, existe una creciente evidencia de que el estado de salud recién nacidos prematuros puede ser al menos en parte debido a factores estresantes físicos y psicosociales experimentados durante la estancia en la unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN). En el desarrollo humano, la vida postnatal temprana representa una fase sensible para la plasticidad cerebral infantil (neuroplasticidad). La neuroplasticidad se refiere a los ajustes funcionales del cerebro basado en procesos neuronales como sinaptogénesis, poda (es decir, la reducción en el número de sinapsis y número de axones) y la mielinización, que a través de una serie continua de interacciones dinámicas entre las influencias genéticas, condiciones ambientales, y experiencias conduce a cambios en la arquitectura del cerebro. Durante este período, el cerebro infantil es particularmente vulnerable o receptivo a la calidad de la experiencia. Por lo tanto, el estrés puede tener un profundo efecto en el cerebro inmaduro, ya que este se está organizando. El ambiente de la UCIN es inherentemente estresante para los niños, y podría ser sólo parcialmente adecuada para las necesidades de desarrollo neurológico de los recién nacidos prematuros. Procedimientos que causen dolor y los altos niveles de estimulación física (por ejemplo, las luces y los sonidos de la exposición) pueden afectar  la funcionalidad del sistema nervioso y neuroendocrino central. Por otra parte, el nacimiento prematuro se asocia con la separación materna prolongada. La atención materna temprana va acompañada de procesos bioconductuales que apoyan las dimensiones de desarrollo fisiológico, conductuales y neuronales asociados específicamente con la reactividad al estrés y adaptación del medio ambiente. En particular, durante el período inicial de la neuroplasticidad, el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal, es una vía reguladora clave que coordina la regulación del estrés y está mediada por la atención materna. La evidencia sugiere varias ventajas de la cercanía de los padres del bebé durante la atención hospitalaria que pueden, mediar respuestas conductuales y neuroendocrinos infantiles. Los bebés prematuros en manos de sus madres durante una intervención dolorosa, es decir, la punción del talón, tienen menos llanto y menos muecas de dolor que un grupo control. El contacto Piel a piel con la madre ha demostrado obtener efectos protectores sobre trayectorias neuroconductuales y parece ser eficaz en la reducción de las respuestas de cortisol al dolor en los bebés nacidos prematuramente. Una más prolongada y frecuente presencia de los padres en la UCIN se asocia con menos estrés y mayores estabilidades neuroconductual en recién nacidos prematuros. En los últimos años, se ha propuesto que el funcionamiento temprano del eje hipotalámico‒hipofisiario‒adrenal (HPA) es modulado por interacciones del medio ambiente por un gen X que se producen a nivel de la regulación epigenética de la transcripción génica. Evidencias emergentes apoyan la participación de los mecanismos epigenéticos en la regulación del estrés. En este sentido se está produciendo un campo reciente de investigación llamado “la epigenética de comportamiento”. Se reconoce cada vez más que las modificaciones epigenéticas son sensibles a la regulación de los estímulos ambientales, son al menos parcialmente dependiente del contexto, y permanecen estables durante toda la vida, contribuyendo a la formación del fenotipo del individuo.

Efectos de la exposición al estrés temprano sobre el cerebro y el eje HPA El eje HPA es uno de los sistemas principales que intervienen en la reactividad y la regulación del estrés. Como parte de este sistema, la hormona liberadora de corticotropina que se transporta desde el hipotálamo a la glándula pituitaria, la estimulación de la liberación de la hormona adrenocorticotrópica, que a su vez conduce a la secreción periférica de glucocorticoides de las glándulas suprarrenales en el torrente sanguíneo. Sin embargo, es potencialmente perjudicial si la actividad del eje HPA se prolonga en el tiempo como consecuencia de condiciones de estrés crónico o persistente.

La función reguladora HPA se activa por la liberación de cortisol suprarrenal que se une a los receptores de glucocorticoides, e inhibe la actividad del eje HPA a través de un bucle de retroalimentación negativa. Incluso durante la primera infancia, el eje HPA sostiene reactividad adaptativa al estrés de los entornos físicos y sociales. Sin embargo, el valor adaptativo de la respuesta al estrés está relacionado con la duración, el tiempo y la intensidad de las condiciones difíciles y estresantes. Los recursos genéticos están presentes en varias áreas del cerebro (por ejemplo, la amígdala, el hipocampo y la corteza prefrontal) y experiencias adversas en la infancia caracterizada por el estrés elevado y crónica (estrés tóxico) puede ejercer efectos nocivos sobre el desarrollo de la arquitectura del cerebro con una pérdida de arborización dendrítica y un efecto negativo en la sinaptogénesis.

Un factor adverso adicional es que durante condiciones de estrés tóxico, el apoyo ambiental, es insuficiente o no pueden regresar a los sistemas de respuesta al estrés de la persona de nuevo a la línea de base. Los niños y adolescentes con antecedentes de maltrato muestran evidencia de alteración de la actividad del eje HPA y volúmenes más pequeño a nivel intracraneal y cerebral y de la sustancia blanca cortical prefrontal que los controles no maltratados. Incluso exposiciones crónicas y extendidas de condiciones ambientales negativas tienen un efecto significativo en el desarrollo del cerebro infantil. La exposición prolongada a las condiciones socioeconómicas bajas durante la edad preescolar fue predictivo de reducción de volumen en varias áreas cerebrales en la infancia media. En general, la evidencia ilustra que el estrés tóxico puede aumentar la presión sobre los sistemas de regulación de tensión, lo que lleva a la programación del eje HPA híper o hiposensibles que funcionan y que contribuyen al grado de susceptibilidad o resiliencia de un individuo a un mayor desafío de la vida.

La exposición crónica temprana a la estimulación dolorosa, independientemente de los factores de riesgo perinatales, el número de contacto piel-piel de última hora y procedimientos invasivos durante la estancia en la UCIN se asoció con el grueso del volumen cortical a los 7 años de edad, en los niños prematuros nacidos. Aunque estos resultados proporcionan una clara asociación entre las experiencias estresantes temprana y los resultados a corto y largo plazo. El nacimiento prematuro debido a infecciones obstétricas, tales como corioamnionitis y funisitis, se encontró que está vinculado con la metilación del ADN significativa en el gen PLAGL1.

Preguntas importantes y direcciones futuras de investigación de comportamiento epigenético para prematuros

En el caso de parto prematuro, sería interesante investigar si la estancia en la UCIN, lo que implica una serie de eventos, se asocia con marcadores epigenéticos. Un punto crítico es que los infantes presentan una gran variabilidad individual en la susceptibilidad al estrés. En consecuencia, no hay mecanismos informales entre el estrés, los cambios epigenéticos, y el fenotipo que puede ser totalmente distinto.

El primer problema es que los bebés prematuros son un grupo heterogéneo, variado en función de un conjunto de variables perinatales (por ejemplo, peso al nacer, edad gestacional, complicaciones clínicas, etc.) y los factores contextuales (por ejemplo, la calidad de la atención en el desarrollo UCIN). Esto implica diferentes condiciones infantiles que podrían interactuar de manera compleja, por lo que probablemente afectan a los mecanismos epigenéticos en forma impredecible.

En segundo lugar, la mayor investigación epigenética implica a modelos animales y la exposición al estrés perinatal en los animales no puede tener efectos negativos comparables en los bebés humanos.

Un tercer problema es que en los seres humanos que viven podemos medir marcadores epigenéticos sólo en los tejidos periféricos, sin la inspección directa de los correlatos de la transcripción de los niveles de metilación del ADN. A pesar de estas limitaciones metodológicas, los últimos estudios en animales y humanos han aportado pruebas de los mecanismos epigenéticos similares que regulan la actividad transcripcional del gen NR3C1 en diferentes tejidos (es decir, sangre periférica frente a las células del cerebro). Se puede especular que los procesos epigenéticos pueden variar dependiendo de la etapa del desarrollo neurológico de las regiones del cerebro en el momento de la exposición al estrés. La identificación de dichos períodos sensibles de plasticidad mayor podría apoyar el desarrollo de las intervenciones programadas y dirigidas a reducir los resultados negativos. Los estudios en animales han puesto de manifiesto que la metilación del estrés dependiente y temprano podría ser revertida a través de las intervenciones de atención de alta calidad. Estos resultados plantean la intrigante posibilidad de que la calidad de las prácticas de atención UCIN puede ser eficaces para reducir la exposición de los lactantes prematuros con el estrés a través de mecanismos de protección epigenéticos (es decir, contacto piel a piel, la cercanía de los padres, los procedimientos de control del dolor para niños, etc.).

Implicaciones para la Práctica

Es posible especular que los marcadores epigenéticos podrían tener algunas implicaciones clínicas para el manejo del dolor infantil y el cuidado del desarrollo infantil. Hay evidencia de asociación entre los niveles de metilación de ADN y la sensibilidad al dolor en humanos. Se podría esperar que en los recién nacidos prematuros, los niveles de metilación de ADN pueden usarse como marcadores de la sensibilidad al dolor infantil. Las variaciones epigenéticas podrían utilizarse para documentar los correlatos biológicos de los efectos beneficiosos de las prácticas de atención orientada al desarrollo, tales como el método canguro y la cercanía de los padres del niño. Los estudios futuros están garantizados para apoyar aún más las prácticas de las UCIN destinadas a moderar el efecto del medio ambiente, reducir al mínimo los procedimientos dolorosos y estresantes, reducir la separación entre padres e hijo, y facilitar la relación padre-hijo.

Lecturas adicionales:

  1. Luby, J., Belden, A., Botteron, K., Marrus, N., Harms, M. P., Babb, C., Barch, D. (2013). The effects of poverty on childhood brain development: The mediating effect of caregiving and stress full life eventsJAMA Pediatrics167(12),11351142. doi:10.1001/jamapediatrics.2013.313 CrossRef PubMedWeb of Science® Times Cited: 18
  2. Lupien, S. J., McEwen, B. S., Gunnar, M. R., & Heim, C. (2009). Effects of stress throughout the lifespan on the brain, behaviour and cognition. Nature Reviews Neuroscience, 10(6), 434445. doi: 10.1038/nrn2639 CrossRefPubMedCASWeb of Science® Times Cited: 914
  3. Maddalena, P. (2013). Long term outcomes of preterm birth: The role of epigenetics. Newborn & Infant Nursing Reviews, 13, 137139. doi: 10.1053/j.nainr.2013.06.010 CrossRef
  4. Maroney, D. I. (2003). Recognizing the potential effect of stress and trauma on premature infants in the NICU: How are outcomes affected? Journal of Perinatology, 23(8), 679683. doi:10.1038/sj.jp.7211010 CrossRefPubMed

Comentario: La Epigenética es una especialidad emergente que está tratando de dar respuestas a los principales problemas en salud. Desde la hipótesis del Dr. Barker con el origen fetal de las enfermedades del adulto hasta nuestros días se han logrado avances significativos. Las interrrogantes al porque nuestros sobrevivientes prematuros tienen tantas afecciones neuroconductuales  y del desarrollo es un ámbito de investigación difícil pero con más auge cada día el artículo en mención trata de explicarlo en base a los posibles cambios epigenéticos que se dan como resultado del estrés toxico en las UCIN . Una serie de interrogantes surgen cada vez más y los estudios que se han realizado mas en animales que en humanos, extrapolando sus resultados. Sin embargo lo más importante son las implicaciones prácticas y clínicas que podamos realizar – en base a estos conocimientos y brindar un estilo de vida de calidad  a nuestros pacientes

Dr. Marco Rivera Meza Medico-Pediatra

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