Anestésicos, niños y el desarrollo neurológico: ¿caso cerrado?

Por: David O Warner, Randall P Flick

The Lancet Volume 387, No. 10015, p202–204, 16 January 2016 Link

La exposición de los animales jóvenes, incluidos los primates no humanos, a toda anestesia y muchos agentes sedantes utilizados en la práctica clínica actual produce consistentemente lesión neural. 1  y  2 Los hallazgos de los estudios iniciales mostraron que acelera la apoptosis, y las investigaciones posteriores han sugerido varios mecanismos potenciales de lesiones . Esta lesión se asocia con el deterioro posterior del aprendizaje y la memoria. 3 Si estos hallazgos también son relevantes para los niños, puede haber consecuencias profundas para el cuidado anestésico. 4 Sin embargo, hasta ahora, todas las pruebas en seres humanos ha sido proporcionada por los estudios observacionales, que tienen limitaciones inherentes, en especial los posibles efectos de confusión de las condiciones que requieren exposición a la anestesia. 5  y  6 en la revista The Lancet, Andrew Davidson y sus colegas 7 presentan los resultados preliminares de un estudio utilizando la anestesia general en comparación con la anestesia espinal (GAS), es el primer estudio clínico aleatorizado para abordar la pregunta de que si la exposición de los niños pequeños a la anestesia se asocia con resultados adversos del desarrollo neurológico.

Tanto las técnicas generales y regionales de anestesia se utilizan en muchos centros pediátricos para los lactantes sometidos a herniorrafia inguinal. Davidson y sus colegas en un estudio multinacional multicéntrico 7 fue diseñado como un ensayo de equivalencia comparando lactantes sometidos a reparación de la hernia. 722 bebés fueron asignados aleatoriamente para recibir anestesia general (n = 359) con sevoflurano, que es un solo agente implicado como neurotóxico en estudios con animales, o anestesia regional despierto (n = 363) con bloqueo espinal o caudal, por el mismo procedimiento . El resultado primario del ensayo es resultado del desarrollo neurológico a la edad de 5 años. Las principales ventajas experimentales al diseño incluyen el uso de un único agente anestésico sin adyuvantes para proporcionar anestesia general, y la evaluación de un procedimiento quirúrgico. En este análisis intermedio previsto de los resultados del neurodesarrollo a los 2 años, los investigadores observaron la equivalencia entre los dos grupos en la puntuación cognitiva compuesta en las Escalas Bayley y de desarrollo infantil del niño  (diferencia de medias entre los grupos 0 · 169; IC del 95% -2 · 30-2 · 64, donde se definió la diferencia en medio de 5 puntos como el margen de equivalencia clínica). Aunque hubo algunos casos de cruce entre los grupos y pérdidas durante el seguimiento, este hallazgo fue bastante robusto en varios análisis de sensibilidad, y, en vista de los intervalos de confianza, no hay duda de que incluso un estudio mucho más grande habría llegado a la conclusión de equivalencia para este resultado secundario. El estudio en sí está muy bien diseñado y se debe felicitar a los investigadores  por la superación de los grandes desafíos logísticos que eran propensos a estar involucrados. Gracias también se debe dar a los padres que estaban dispuestos a participar.

Los hallazgos de Davidson y colegas 7 son en gran medida coherente con la literatura existente. Los datos de estudios en animales sugieren que existe una relación dosis-respuesta entre la duración del anestésico y lesiones neurológicas, y los estudios suelen utilizar duraciones de exposición superior a la media de duración de la anestesia general en este estudio (54 min). Esto es especialmente cierto para los estudios que buscan en los puntos finales de comportamiento (por contraste con la lesión histológica). Algunos datos también sugieren que las combinaciones de agentes producen efectos adicionales. Por lo tanto, el hecho de que más bien una breve exposición de los lactantes a un solo agente no produjo efectos adversos del desarrollo neurológico, es consistente con la mayoría de los hallazgos pre-clínicos.

La literatura científica sobre el uso de la anestesia en niños está restringido a los estudios observacionales en los que la heterogeneidad plantea retos interpretativos, y que tienen muchas limitaciones. 6 No obstante, los resultados provisionales del estudio GAS 7 están de acuerdo con la mayoría de los hallazgos anteriores, con algunas salvedades. El más importante es que los resultados evaluados en estudios anteriores se midieron en edades más avanzadas, y puede que no se presagiaban por las puntuaciones de Bayley a la edad de 2, es decir, las consecuencias de cualquier lesión podrían todavía no ser detectable. Aun así, la mayoría de los estudios epidemiológicos no han encontrado asociación entre las exposiciones individuales de los niños a los anestésicos y los resultados adversos, como se define por amplios dominios susceptibles de métodos epidemiológicos, incluyendo el coeficiente intelectual, problemas de aprendizaje, y las pruebas de rendimiento de grupo administrado. 8  y  9 En contraste , cada estudio observacional que ha examinado las exposiciones múltiples a la anestesia encuentra asociaciones, que podría implicar un llamado mecanismo de múltiples éxito, podrían reflejar una relación dosis-respuesta, o ser simplemente el resultado de la confusión.

Por lo tanto, los resultados provisionales de la prueba GAS 7 son consistentes con la idea de que una breve exposición de los lactantes a la anestesia general es poco probable que se asocia con resultados adversos del desarrollo neurológico, lo cual es una buena noticia para los padres y profesionales. Sin embargo, el caso aún no está cerrado en la práctica. La aplicabilidad de cualquier ensayo clínico en particular a otros ámbitos depende de qué factores podrían moderar cualquier efecto, como el sexo (la mayoría de los participantes GAS eran varones) y el uso de combinaciones de agentes para muchos procedimientos, 10 tales como midazolam, propofol, sevoflurano, o óxido nitroso, todos los cuales están implicados en los efectos tóxicos. La contribución potencial de trauma quirúrgico (por ejemplo, las respuestas inflamatorias) tampoco se puede excluir, de forma que el tipo de procedimiento quirúrgico también puede ser relevante. Además, los resultados de estudios observacionales recientes han demostrado asociaciones entre la exposición incluso individuales y diferencias en algunos dominios cognitivos específicos que requieren especializan pruebas necesarias para evaluar y que no pueden ser evaluados a la edad de 2. 11, 12, 13  y  14 Por último, en la práctica, no es posible saber si una sola exposición a la anestesia, que puede no tener consecuencias, con el tiempo se convertirá en un elemento de varias exposiciones a la anestesia, lo que podría.

Para establecer relaciones causales entre la exposición y los resultados en la biología es un proceso complejo que requiere la correcta interpretación y síntesis de varias líneas de evidencia. Estudios definitivos que producen la respuesta son poco frecuentes, en parte porque la respuesta a menudo depende de muchos factores. Los estudios observacionales tienen limitaciones claras, pero son importantes para establecer vínculos causales -por ejemplo, entre fumar y el cáncer. Aunque no hay estudios aleatorizados han evaluado la relación causal entre el tabaquismo y el cáncer, la relación está fuera de discusión cuando se considera toda la evidencia. Ensayos aleatorios que pueden proporcionar pruebas importantes, pero tienen sus propias limitaciones. Por ejemplo, si las exposiciones múltiples son necesarios para la lesión, será muy difícil diseñar un ensayo aleatorio para evaluar esta hipótesis. Además, la exposición a la anestesia a una edad temprana después de la cirugía índice (que se produjo en aproximadamente el 15% de los niños en el estudio GAS Sin embargo, como los primeros (y para el futuro próximo, solamente) ensayos aleatorio en esta área, el estudio GAS probablemente será considerada como un punto de referencia, y los futuros informes del resultado primario a los 5 años de seguimiento de este ensayo son ansiosamente esperado.

Referencias

  1. V Jevtovic-Todorovic, RE Hartman, Y Izumi, et al. Early exposure to common anesthetic agents causes widespread neurodegeneration in the developing rat brain and persistent learning deficits J Neurosci, 23 (2003), pp. 876–882 View Record in Scopus
  2. RD Sanders, J Hassell, AJ Davidson, NJ Robertson, D Ma Impact of anaesthetics and surgery on neurodevelopment: an update Br J Anaesth, 110 (suppl 1) (2013), pp. i53–i72
  3. MG Paule, M Li, RR Allen, et al. Ketamine anesthesia during the first week of life can cause long-lasting cognitive deficits in rhesus monkeys Neurotoxicol Teratol, 33 (2011), pp. 220–230
  4. BA Rappaport, S Suresh, S Hertz, AS Evers, BA Orser Anesthetic neurotoxicity: clinical implications of animal models N Engl J Med, 372 (2015), pp. 796–797
  5. X Wang, Z Xu, CH Miao Current clinical evidence on the effect of general anesthesia on neurodevelopment in children: an updated systematic review with meta regression PLoS One, 9 (2014), p. e85760
  6. RP Flick, DO Warner A users’ guide to interpreting observational studies of pediatric anesthetic neurotoxicity: the lessons of Sir Bradford Hill Anesthesiology, 117 (2012), pp. 459–462
  7. AJ Davidson, N Disma, JC de Graaff, for the GAS consortium, et al. Neurodevelopmental outcome at 2 years of age after general anaesthesia and awake-regional anaesthesia in infancy (GAS): an international multicentre, randomised controlled trial
    Lancet (2015) published online Oct 25. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(15)00608-X
  8. SY Lei, M Hache, AW Loepke Clinical research into anesthetic neurotoxicity: does anesthesia cause neurological abnormalities in humans? J Neurosurg Anesthesiol, 26 (2014), pp. 349–357
  9. TG Hansen Anesthesia-related neurotoxicity and the developing animal brain is not a significant problem in children Paediatr Anaesth, 25 (2015), pp. 65–72
  10. BH Lee, OD Hazarika, GR Quitoriano, et al. Effect of combining anesthetics in neonates on long-term cognitive function Int J Dev Neurosci, 37 (2014), pp. 87–93
  11. C Ing, C DiMaggio, A Whitehouse, et al. Long-term differences in language and cognitive function after childhood exposure to anesthesia Pediatrics, 130 (2012), pp. e476–e485
  12. G Stratmann, J Lee, JW Sall, et al. Effect of general anesthesia in infancy on long-term recognition memory in humans and rats Neuropsychopharmacology, 38 (2014), pp. 2275–2287
  13. CH Ing, CJ DiMaggio, E Malacova, et al. Comparative analysis of outcome measures used in examining neurodevelopmental effects of early childhood anesthesia exposure Anesthesiology, 120 (2014), pp. 1319–1332
  14. B Backeljauw, SK Holland, M Altaye, AW Loepke Cognition and brain structure following early childhood surgery with anesthesia Pediatrics, 136 (2015), pp. e1–12

Comentario: Es claro que uno de los grandes temas a discutir siempre, son los efectos en el neuro-desarrollo que se producen como consecuencia de las intervenciones que realizamos en nuestros pacientes. En esta ocasión nos centramos en los efectos que produce la anestesia general y prolongada en pacientes quirúrgicos, situación que podría ser similar en las unidades de cuidados intensivos tanto neonatales como pediátricas en las cuales también usamos agentes anestésicos de forma prolongada para sedación o para procedimientos dolorosos. El cerebro de nuestros pacientes es frágil y hasta los cinco años pueden estar en proceso de formación y estructuración. Cualquier agente nocivo que se exponga de forma prolongada o repetitiva puede causar efectos deletéreos importantes. No solo se trata de vida sino de la calidad de esta.

Dr. Marco Rivera Meza Médico-Pediatra

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