¿Cuál es la base para un enfoque genético en los trastornos neonatales?

Vineet Bhandari, MD, DM , Jeffrey R. Gruen, MD

Division of Perinatal Medicine, Department of Pediatrics, Yale University School of Medicine, New Haven, CT.

Departmentof Genetics, Yale University School of Medicine, New Haven,CT

Seminars in perinatology 3 9 (2015)568 – 5 7 3

RESUMEN

En los recién nacidos, las condiciones genéticas como trastornos cromosómicos y los errores innatos del metabolismo cuentan para una pequeña fracción de la morbilidad neonatal fetal, perinatal y mortalidad temprana. Por el contrario, las complicaciones neonatales de los nacimientos prematuros han sido tradicionalmente atribuido a la interrupción del proceso de desarrollo que resulta en la inmadurez del desarrollo de los órganos y la función, y la lesión debido a las medidas necesarias en la unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN) para mantener la vida. La prematuridad es un trastorno multifactorial complejo, y la comprensión de las causas y la búsqueda de mejoras no incrementales en la prevención y el tratamiento sigue evolucionando.  Existen múltiples trastornos maternos que crean un ambiente intrauterino inhóspito, como la corioamnionitis, que predisponen a un parto prematuro. Según March of Dimes a nivel general  la incidencia nacional de nacimientos prematuros ha mostrado una disminución del 12,1% en 2002 al 11,5% en 2012, pero la prematuridad es probable que persista, al menos en un próximo futuro. Mientras que a nivel mundial, las asignaciones de investigación en salud del recién nacido se centran principalmente en la disminución de la asfixia perinatal y la sepsis en recién nacidos a término, la mayor parte del esfuerzo en la mejora de los resultados para los recién nacidos prematuros se ha centrado en la mejora de la atención de apoyo del sistema multiorgánico en la UCIN. Ejemplo de ello es el aumento de corticosteroides prenatales y el uso de surfactante postnatal y el uso de técnicas suaves de ventilación no invasiva, que han disminuido la morbilidad respiratoria.

Durante la última década, ha habido un mayor reconocimiento de que las complicaciones comunes de los bebés prematuros no pueden atribuirse simplemente a factores extrínsecos y eventos, y que ciertos factores intrínsecos modulan la respuesta neonatal a las medidas de soporte vital. En particular, los estudios sugieren que existe una predisposición genética a trastornos comunes de la prematuridad, así como las interacciones genético-ambientales que modulan resultado. Este paradigma de cambio afecta la forma en que tradicionalmente consideramos trastornos de la prematuridad y enfoques terapéuticos. Interacciones gen-ambiente cuenta probabilidad de un cierto grado de la variación en las tasas de respuesta que se observa clínicamente con corticosteroides prenatales, la profilaxis con la administración de  leche materna, la administración de surfactante, la detección temprana y el tratamiento de la sepsis, utilidad de la ventilación no invasiva, y exposición juiciosa de oxígeno suplementario. Aunque estas terapias y guías de práctica han reducido significativamente la mortalidad neonatal general en la UCIN, no han hecho un notable impacto en la frecuencia y severidad de las condiciones tales como la displasia broncopulmonar (DBP), enterocolitis necrotizante (ECN), y leucomalacia periventricular (LPV). Una posible explicación es que los factores intrínsecos en el neonato modulan la respuesta a los agentes de intervención o preventivas externos, que culmina con niveles variables de lesiones y diferentes grados de resolución y reparación. Por ejemplo, los neonatos nacidos a las 26 semanas con historias  prenatales / perinatales similares, y que están expuestos a niveles similares de manejo de apoyo respiratorio y, en general, tienen una amplia distribución de los resultados que van desde la enfermedad pulmonar mínima hasta una enfermedad pulmonar  grave. ¿Cómo se explica esta observación amplia distribución de los resultados? Una explicación es que los recién nacidos gravemente afectados de la distribución podrían haber tenido una respuesta pro-inflamatoria robusta al oxígeno y modulada por variantes de genes pro inflamatorios, mientras que los recién nacidos levemente afectados pueden tener variantes que son de protección. Explicaciones entre la interacción de genes y medio ambiente son compatibles con la heredabilidad observada de la DBP en los estudios de gemelos, pero no diferencian las interacciones entre el recién nacido y la virulencia a una toxina o patógeno, de las interacciones entre el recién nacido y la intervención o el agente terapéutico. Probablemente, ambos tipos de interacciones son importantes para determinar el resultado.

Síndrome de dificultad respiratoria (SDR)

SDR es menos común y menos grave en negros en comparación con los recién nacidos prematuros blancas. Explicaciones posibles para esta discrepancia racial en la incidencia y severidad de SDR incluyen tiempo de maduración pulmonar (anteriormente en prematuros negros), las diferencias cualitativas en surfactante, y las diferencias anatómicas en tamaño alveolar y estructura. La variabilidad genética en la estructura de proteínas de agentes tensioactivos, que implican diferencias en la funcionalidad, también se ha sugerido.

La heredabilidad es una medida cuantitativa de la medida en que los factores genéticos responsables de la variación fenotípica. Para SDR, los estudios de heredabilidad, sobre todo en los gemelos, han dado resultados mixtos. Enfoques de genes candidatos se han dirigido sobre todo las proteínas surfactantes A- D. Desafortunadamente, los resultados de estos estudios han sido variables y un tanto contradictoria. Además de las proteínas de surfactante, se seleccionaron otros genes candidatos por tener un papel en el metabolismo de surfactante (ABCA3 y GPRA) o inflamación (IL-8, IL-10, TNF-α y IFN).

El Conducto arterioso permeable (PDA)

La incidencia de PDA se ha informado de que hasta el 70% en el muy bajo peso al nacer (MBPN). La heredabilidad de PDA queda por determinar. En un estudio de n = 432 pares de gemelos, la heredabilidad de la PDA era pequeño, 12,3% y no estadísticamente significativa, sugiriendo que PDA en recién nacidos prematuros se debe principalmente a factores ambientales.  Un estudio danés más reciente informó de un aumento de la prevalencia de la PDA en gemelos MZ y DZ, en comparación con los hijos únicos.  Sin embargo, los investigadores no informaron específicamente heredabilidad.

La hemorragia intraventricular (HIV)

HIV ocurre en el 20-25% de los niños de MBPN. Una multitud de factores prenatales, perinatales y postnatal han sido implicados en la incidencia de HIV en neonatos prematuros. Los estudios epidemiológicos sugieren un papel familiar en el desarrollo de HIV en los recién nacidos prematuros.  Se han propuesto genes candidatos que implican la coagulación, anti-oxidante y las vías inflamatorias que desempeñan un papel en el riesgo de desarrollar HIV. Recientemente, los factores ambientales que interactúan con polimorfismos en el gen del Factor V Leiden, las mutaciones MTHFR 677C> T polimorfismo y de colágeno 4A1 mutaciones han sido implicados en la HIV.

La apnea de la prematuridad (AOP)

AOP es una de las condiciones más comunes diagnosticadas en la UCIN, que afecta a más del 70% de los lactantes de menos de 35 semanas de EG.  Mientras que la inmadurez de los centros respiratorios en el cerebro tiene un papel importante, hay varios factores entrelazados en la fisiopatología de la AOP. Existe evidencia epidemiológica apoyo a una susceptibilidad genética a la AOP.  En un solo centro de análisis retrospectivo (n = 317 pares de gemelos), los investigadores informaron de una mayor concordancia de AOP entre MZ (87%) vs DZ del mismo sexo gemelos (62%). Un análisis adicional reveló que la heredabilidad global fue del 87%, lo que sugiere una contribución genética significativa a AOP, más aún en los niños varones.

Enterocolitis necrotizante (ECN)

ECN es una enfermedad devastadora de la inflamación de la mucosa intestinal que puede progresar a la capa serosa que conduce a necrosis y perforación, que implica múltiples áreas del tracto gastrointestinal del recién nacido prematuro. Afecta al 5-10% de los recién nacidos de MBPN, con una tasa de mortalidad de hasta el 50%.  La patogénesis de la NEC es compleja, implicando inmadurez intestinal con insulto hipóxico-isquémica, disbiosis, inmunidad alterada y un estado pro-inflamatorio.

Desde edad gestacional se observó como el principal contribuyente al riesgo de desarrollar ECN, después de controlar por esta variable, una historia familiar (genética y ambiental) se ha informado a contribuir al riesgo de ECN hasta un 51,9%. Polimorfismos de nucleótido único (SNPs) en genes implicados en la inflamación [IL-12p40 GC, IL-10 (-1082) C, NFKB1 (G.-24519delATTG, MBL2 YA / YA)], la angiogénesis [VEGF (-460) C], y la angiotensina (ACE D) se han asociado con el desarrollo de NEC.  Recientemente, un perfil de expresión de todo el genoma se ha implicado en vías adicionales en los tejidos obtenidos de pacientes ECN.

La retinopatía del prematuro (ROP)

ROP es causado por la vascularización irregular de la retina de los inmaduros que se produce en 60% de los bebés MBPN. La patogénesis de la ROP implica una variedad de factores tales como edad gestacional, la duración de la exposición al oxígeno, factores nutricionales, y La infección. La pigmentación ocular y la vascularización han sugerido que hay influencias genéticas en la patogénesis de la ROP.  Entre los humanos, parece probable que desempeña la etnicidad un papel en la susceptibilidad a la ROP.

Las estimaciones de heredabilidad para ROP se basan en estudios de gemelos.  Al comparar la concordancia entre MZ (n = 63) y DZ (n = 137) en pares de gemelos, después de controlar por las variables de confusión significativos (como GA, la duración de la administración de suplementos de oxígeno), la heredabilidad de la ROP se observó a ser el 70,1%.

La displasia broncopulmonar (DBP)

Los principales factores ambientales que contribuyen a la patogénesis de la DBP incluyen la inmadurez, la exposición al oxígeno y la sepsis post-natal, la ventilación mecánica invasiva y la hiperoxia. En estudios grandes se informa que el 65,2% de la varianza en la DBP  se debió a una combinación de factores genéticos, más ambientales compartidos, la heredabilidad fue del 53%. Estudios independientes de MZ (n = 70 pares) y DZ (n = 89 pares) gemelos informaron heredabilidad en el rango de 79-82%.  En general, a 25 genes candidatos se han estudiado en un número variable de sujetos, pero sólo 3 (ACE, MBL2 y SP-B) se han validado de forma independiente. Entre ellos, 18 estaban en el estado inflamatorio, y 7 en las vías de apoptosis.

La sepsis neonatal

Sepsis de aparición tardía comprende la mayoría de las infecciones del torrente sanguíneo en la UCIN. Utilizando la definición de la presencia de hemocultivos positivos> 72 h de vida, se realizó un análisis retrospectivo de 170 MZ y 665 pares de gemelos dicigóticos. La cigosidad de cada par de gemelos se determinó mediante examen histopatológico de la placenta con la confirmación adicional utilizando la concordancia sexo o discordancia. Los resultados revelaron que el 49% de la varianza en la responsabilidad de sepsis neonatal de aparición tardía se debió a factores genéticos.

Comentario: El estudio de la genética de las enfermedades que causan mayor grado de morbilidad en los pacientes prematuros ingresados en las UCIN trata de explicar la variabilidad a la respuesta de los diferentes tratamiento planteados. Aunque los estudios no son contundentes y la evidencia poco a poco se va acumulando al respecto, se observa que hay una respuesta a las interrogantes en el manejo de estas patologías. aún falta muchísimo camino que recorrer, en la medida que los conocimientos se acumulen empezaremos a ir diseñando mejores protocolos de manejo para incidir en la interacción gen – ambiente, el campo es muy difícil y ante pocos recursos de investigación solo nos queda de momento incidir en el factor ambiental.

Dr. Marco Rivera Meza Medico – Pediatra

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