Efectos y complicaciones de los Inhibidores de la bomba de protones: una perspectiva pediátrica

Christopher M. Stark, MD, and Cade M. Nylund, MD

THE JOURNAL OF PEDIATRICS www.jpeds.com Volume 168, page 16-22 Link

Los Inhibidores de la bomba de protones (IBP) son una clase de medicamentos que bloquean la producción de ácido en célula parietal gástrica de forma irreversible por la inhibición de la enzima luminal H+ / K + ciclasa pirofosfatasa (ATPasa). IBP se utilizan para una variedad de condiciones que implican inflamación del tracto gastrointestinal superior en los niños, incluyendo la enfermedad de reflujo gastroesofágico, esofagitis erosiva, úlcera gástrica y duodenal, esofagitis eosinofílica, y gastritis por Helicobacter pylori. Los usos alternativos para los IBP están aumentando, e incluyen el tratamiento de diversos síntomas respiratorios pediátricos como trastornos del sueño, e incluso irritabilidad o llanto excesivo en los bebés. Las recetas para los IBP han aumentado considerablemente en las poblaciones pediátricas y neonatales en los últimos años. Aunque las recetas y usos alternativos para los IBP están aumentando, la evidencia de su eficacia ha quedado en duda. Sobre la base de la creciente tasa de prescripciones IBP, algunos médicos han concluido que los IBP son sobre-prescritos en pacientes pediátricos sanos y sobre-medicalizados para los casos de reflujo infantil fisiológico o desordenes gastrointestinales funcionales

Aunque los IBP se consideraron inicialmente benignos, los problemas potenciales de seguridad que tienen se cree que sean inducidos por  los cambios que incluyen disbiosis, cambios funcionales y morfológicos en las bacterias, alteraciones secretoras mucosas locales, efectos anti-inflamatorios, y otras alteraciones potenciales con implicaciones significativas hacia el mantenimiento de la salud y la enfermedad. Se necesita una consideración adicional para el niño prematuro pequeño y que puede tener un aumento de los efectos secundarios atribuibles al uso indiscriminado frecuente de la terapia de supresión de ácido, a pesar de las posibles alteraciones del metabolismo del fármaco debido a la inmadurez del hígado. Un artículo de Rosen et al. cuantificó alteraciones asociadas al microbioma con el uso de IBP en pacientes pediátricos a nivel gástrico, pulmonar y orofaríngeos. Sus conclusiones respecto de la asociación entre los IBP y alteraciones en el microbioma proporcionan un punto de partida para explorar los efectos secundarios de la medicación no anticipada y sirve como un trampolín para su revisión y consideración.

Enfermedad infecciosa

Se reconoce cada vez más que el uso de IBP se asocia con un riesgo elevado de enfermedades infecciosas. Hay una creciente evidencia para explicar esta asociación, incluyendo disminución de la barrera gástrica ácida, microbioma alterado y sobre crecimiento bacteriano locales, alteración de la función barrera de la mucosa aero-digestiva, la atenuación de la respuesta inmune, y los efectos directos sobre las bacterias y la disminución de la eficacia de los antibióticos.

Hipoclorhidria inducida por IBP se sabe que altera el microbioma bacteriano gastrointestinal, permitiendo que ciertos microorganismos patógenos normalmente ausentes o empobrecidos para sobrevivir y proliferar. El Pequeño sobre crecimiento bacteriano intestinal (PEBID) es una manifestación clínica de los cambios inducidos por el IBP en la cantidad de bacterias. Varios estudios in vitro proporcionan pruebas de que los IBP pueden suprimir la vigilancia inmunológica celular, la activación, la migración y función. La incubación de células con niveles fisiológicos de omeprazol ocasionó una reducción de la quimiotaxis de neutrófilos y de manera irreversible su generación y degranulacion. Radicales libres derivados del oxígeno inhibidos se ha demostrado in vitro para inhibir la actividad de neutrófilos humana H + / K + ATPasa, lo que lleva a la inhibición de la migración celular.

IBP también puede afectar la actividad enzimática microbiana su crecimiento y alterar directamente su efectividad.  El efecto directo de los IBP en las proteínas bacterianas o bombas moleculares puede tener implicaciones para la efectividad de los antibióticos que se basan en la fisiología bacteriana funcional para su captación o mecanismo de acción.

Las infecciones gastrointestinales

Revisiones sistemáticas de estudios de población general encontraron que los IBP parecen aumentar la susceptibilidad a múltiples enteropatógenos, incluidas especies no tifoideas de Salmonella, Campylobacter jejuni y las infecciones por Clostridium difficile (CDI). Varios estudios han evaluado específicamente el riesgo de CDI en pacientes pediátricos en los que se usa IBP, pero actualmente no hay  publicaciones grandes estudios de población que evalúan el riesgo de  enteritis infecciosa pediátrica. La asociación entre los IBP y CDI está bien establecida en los adultos con una gran población de meta-análisis. Esta asociación ha sido recientemente confirmada en los niños. Más allá del riesgo establecido de infecciones en adultos y CDI pediátrica y de adultos con Salmonella y Campylobacter, la terapia de supresión ácida representa una amenaza teórica de infecciones gastrointestinales con otros patógenos. In vivo y en estudios in vitro han demostrado alteraciones del pH del medio ambiente que puede influir en el crecimiento de otros microorganismos clínicamente importantes, incluyendo cepas invasivas de Escherichia coli, Vibrio cholerae, y Listeria. El riesgo potencial de infecciones parasitarias, incluyendo Giardia y Strongyloides, y las infecciones virales, se ha sugerido previamente por pequeños estudios e informes de casos, pero no se ha estudiado ampliamente.

Infecciones bajas del Tracto Respiratorio

El reflujo del contenido gástrico todavía ocurre en la presencia de hipoclorhidria inducida por IBP. Los microorganismos, junto con el contenido gástrico, se sometió a reflujo proximal a la hipofaringe y se puede aspirar en las vías respiratorias inferiores. Eventos aspiración aumentan el riesgo de neumonía adquirida en la comunidad (NAC), la neumonía adquirida en el hospital (NAH), y la neumonía asociada a la ventilación mecánica (NAV). Las alteraciones de los contenidos gástricos de microorganismos en el entorno de los IBP están relacionados con la microaspiración. Clínica es común en pacientes con reflejos protectores orofaríngeos comprometidos. La laringomalacia, que puede causar un mayor riesgo de microaspiración, es relativamente común en los niños pequeños.

En la actualidad, no existen grandes estudios de población que evalúan el riesgo de NAH en pacientes pediátricos hospitalizados en tratamiento con IBP a corto o largo plazo. NAV, un subconjunto de NAH que se produce ≥48 horas después de la intubación endotraqueal en pacientes con asistencia ventilatoria, provoca una significativa morbilidad, la mortalidad y  cargas financieras. Actualmente hay una falta de evidencia de alta calidad para apoyar el uso rutinario IBP en pacientes pediátricos, grandes estudios prospectivos aleatorizados en pacientes en estado crítico son necesarios para determinar el riesgo de NAH o NAV en pacientes pediátricos en los cuales se usa  IBP.

Infecciones del Tracto Respiratorio Superior

Aunque estudios previos han implicado IBP como un factor de riesgo independiente para las infecciones del tracto respiratorio inferior y gastrointestinal, hay pocos estudios de población que evalúan directamente el riesgo de infección del tracto respiratorio superior. Recientes estudios farmacológicos y datos clínicos sugieren que los IBP tienen efectos celulares y sistémicos más allá de la reducción de la secreción de ácido. Los microbiomas de la nariz y los senos paranasales cada vez se reconocen a jugar un papel integral en la salud y la enfermedad. Disbiosis es ahora reconocida como una fuerza impulsora potencial para muchas enfermedades, incluyendo microbioma en la   rinosinusitis crónica inflamatoria, y cambios de secreción de la mucosa locales probablemente puede tener efectos clínicamente significativos sobre la salud del tracto respiratorio superior, y puede predisponer a los niños a mayores tasas de infección del tracto respiratorio superior. Ningún estudio ha evaluado la asociación entre IBP y sinusitis u otitis media en niños.

Peritonitis bacteriana espontánea

El papel de los IBP en la peritonitis bacteriana espontánea (PBE) ha sido ampliamente estudiado en poblaciones adultas. PBE es una complicación frecuente en los niños con ascitis; Sin embargo, no hay estudios que evalúen el riesgo de la PBE en los niños que toman IBP y tengan ascitis.

Enfermedades Gastrointestinales

Enfermedad celíaca

El uso de IBP ha sido evaluado como un factor de riesgo potencial para el desarrollo de la enfermedad celíaca. La fisiopatología del uso IBP y el desarrollo de la enfermedad celíaca pueden ser debido a una digestión incompleta de proteínas, la permeabilidad intestinal alterada, o la respuesta inmune alterada en un individuo predispuesto. La evaluación adicional es necesaria, pero, de nuevo, puede estar relacionado con la inmunología intestinal alterada o microbioma alterado.

Pólipos glandular fúndica Gástrica

Estudios recientes han encontrado que el uso prolongado PPI es un predictor independiente de pólipos de glándulas fúndicas (FGPS). Se teoriza que la  supresión ácida puede producir hiperplasia de las células parietales, lo que lleva a los cambios histológicos y en última instancia la poliposis de las glándulas fúndicas.

Hipersecreción de Acido de Rebote

La hipersecreción de rebote de ácido es un efecto secundario clínicamente importante del uso de IBP prolongado. La exposición a los IBP durante períodos prolongados puede causar una compensatoria hiperplasia de las células parietales e hipergastrinemia sostenida, que a su vez conduce a niveles supra fisiológicas de la secreción de ácido tras el cese del medicamento. Orientación anticipada apropiada debe ser proporcionada al detener la terapia con IBP empírica porque los síntomas de reflujo pueden comenzar o empeorar y los pacientes y los proveedores pueden sentir la necesidad de reiniciar el tratamiento con IBP innecesariamente.

Malabsorción

La absorción de calcio

Hay evidencia significativa que sugiere que el uso de IBP puede alterar  el metabolismo del calcio óseo. Estudios en animales y humanos han demostrado que la inhibición del ácido gástrico puede disminuir la absorción de calcio en la densidad del hueso. Alteraciones en el calcio y el metabolismo óseo  inducido por IBP podría tener efectos clínicamente significativos sobre el desarrollo de los huesos y los dientes, especialmente durante períodos de rápido crecimiento. También se debe considerar que la densidad ósea máxima y su vida útil se produce durante la edad adulta, y es razonable la hipótesis de que la administración IBP durante la adolescencia y la adultez temprana podría disminuir la densidad ósea máxima de un individuo de su potencial genético. No hay estudios actuales que evalúan este efecto en lactantes, primera infancia, o la población adolescente.

Hipomagnesemia

La Hipomagnesemia es rara en pacientes pediátricos sanos, puede causar hiperexcitabilidad del sistema nervioso y clínicamente significativas perturbaciones de flujo de iones cardíacos. Anteriores estudios in vitro han encontrado que los IBP pueden inhibir la actividad colónica H + / K + ATPasa, causando la disminución de protones, receptor de potencial transitorio melastatina 6, que es estimulada por los protones extracelulares, es el canal intestinal predominante para la absorción de Mg2 +. Hipotéticamente el uso IBP  actúa a través de este mecanismo para reducir la actividad colónica H + / K + ATPasa y receptor transitorio de protones mediada por la absorción potencial melastatina 6 Mg2 +. Se necesitan  más estudios para determinar si los pacientes pediátricos en tratamiento con IBP tienen un mayor riesgo de hipomagnesemia.

Otras Vitaminas y Minerales

Hierro, vitamina B12, y la absorción de la vitamina C puede verse afectada por todo por el uso IBP debido a la importancia del papel de pH gástrico en la absorción. Hay una escasez de estudios que evalúen específicamente una asociación entre el PPI y la absorción de hierro, y los resultados de estos estudios son pocos. Hay bases biológicas de injerencias sospechoso, como el ácido gástrico ayuda a facilitar la reducción de hierro férrico a su forma ferrosa absorbible. Aunque en la actualidad no hay estudios han encontrado una asociación entre los IBP y la deficiencia de hierro. Estudios en vivo han demostrado que el uso de IBP se ha asociado con una disminución en concentración de ácido ascórbico sérico. Esto probablemente se debe a que los IBP reducen la biodisponibilidad de la vitamina C. El uso de IBP a largo plazo ha sido implicado previamente como causa de la deficiencia de vitamina B12 en adultos y ancianos. No hay estudios que abordar el uso de IBP y el riesgo de hierro, vitamina B12 o deficiencia de vitamina C en la población pediátrica.

Otros efectos

Resultados cardiovasculares

El uso de IBP se ha asociado con un aumento de dimetilarginina cardiovascular asimétrica plasmática (ADMA) esta es un inhibidor endógeno de la óxido nítrico sintasa. ADMA elevada se asocia con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular debido a la atenuación de los efectos vasoprotectivos de óxido nítrico sintasa endotelial. Se ha encontrado que los IBP aumentaron ADMA en plasma y reducen los niveles de óxido nítrico y la vasodilatación dependiente del endotelio en murinos y tejidos humanos. Pequeños estudios en niños han encontrado que los niveles de ADMA elevados estos pacientes eran más propensos a tener ventilación mecánica prolongada, displasia bronco pulmonar o hipertensión pulmonar. Además, IBP se han encontrado in vitro e in vivo para inhibir la anhidrasa carbónica en eritrocitos , una enzima importante en el mantenimiento pH en Sangre Las implicaciones clínicas de los cambios inducidos por IBP en ADMA, los niveles de óxido nítrico, el metabolismo de pH, y los resultados adversos en el niño críticamente enfermo requiere una evaluación adicional.

La nefritis intersticial aguda

Complicaciones renales potenciales relacionadas con los IBP han sido reconocidas. Nefritis intersticial aguda (NIA) es una enfermedad inflamatoria del intersticio renal que es causada con frecuencia por reacciones de infección o medicamentos. Una reciente revisión evaluó varios estudios epidemiológicos para adultos y concluyó que los IBP parecen tener un papel como agente causal en el desarrollo de NIA. No existen estudios que evalúen NIA inducida por IBP en poblaciones pediátricas.

Implicaciones de los IBP en la alteración del microbioma

Hay una reciente explosión de la evidencia sobre la interacción entre el microbioma humano y la enfermedad. Con la evidencia emergente de que los IBP alteran el microbioma, el potencial de riesgos no reconocidos anteriores de esta clase de medicamentos aumenta enormemente. Las condiciones innumerables con que disminuyeron la diversidad microbioma que se han asociado incluyen autismo, pancreatitis aguda, diabetes tipo 2, peores resultados en los pacientes con fibrosis quística y en pacientes con fallo intestinal, hipertensión, enfermedad de hígado graso no alcohólico / esteatohepatitis, enterocolitis necrotizante, la muerte súbita del lactante síndrome, y el cáncer, y la lista de enfermedades continúa en incremento. La temporalidad de disbiosis y desarrollo de la enfermedad posterior no se ha explorado a fondo para la mayoría de condiciones. Los antibióticos, que hacen alterar el microbioma intestinal, sin embargo, ofrecen una comparación esclarecedora para el potencial de alteración inducida por IBP en el  papel del microbioma que puede desempeñar en el desarrollo de la enfermedad más tarde. La exposición a antibióticos de la primera infancia se asocia con el desarrollo posterior de las condiciones tales como la enfermedad inflamatoria intestinal, la obesidad y atopia.

Comentario

Inhibidores de la Bomba de Protones (IBP) son una clase efectiva de medicamento que se puede utilizar para tratar a niños dentro de un espectro definido de indicaciones. Hay una tendencia en rápido aumento en la prescripción de IBP en niños sin una tendencia proporcional en la tasa de incidencia de las enfermedades para las que los IBP han demostrado beneficio. Como se observa en esta revisión los IBP no están exentos de riesgos, y la decisión de prescribir, para cualquier indicación deben realizarse con una cuidadosa evaluación del balance entre beneficios anticipados frente a posibles daños. La preocupación por las complicaciones agudas específicas, como las infecciones relacionadas con la proliferación bacteriana, son de importancia inmediata, pero tal vez más preocupante son los nuevos estudios que sugieren secuelas a largo plazo asociados con el uso prolongado de IBP. Con la rápida evolución de la comprensión de la comunidad médica de las interacciones entre el microbioma humano y la salud, ninguna causa potencial de disbiosis se debe en gran medida dejar de ser examinada como una posible causa de perjuicio para la salud a largo plazo. Dada la creciente evidencia, los IBP no deben prescribirse sin tener en cuenta todos los efectos secundarios a corto y largo plazo. Se requieren más estudios para determinar el papel potencial de los IBP en las condiciones analizadas, que pueden estar vinculados a la alteración en el microbioma.

Dr Marco Rivera Meza Medico – Pediatra 

2 thoughts on “Efectos y complicaciones de los Inhibidores de la bomba de protones: una perspectiva pediátrica”

  1. Excelente articulo, es exagerado el uso de estos medicamentos sobretodo en hospitalizar ion de cirugía pediatría y neonatologia

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