El uso de la lactoferrina en el recién nacido: ¿dónde estamos?

Fuente: Deepak Sharma, et alUse of lactoferrin in the newborn: where do we stand? The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine Volume 28, Issue 15, 2015 pages 1774-1778

Resumen

La sepsis y enterocolitis necrotizante (NEC) causan significativa morbilidad y mortalidad en el recién nacido. Sus efectos nocivos persisten a pesar del tratamiento antibiótico adecuado y eficaz. La lactoferrina como un complemento a los antibióticos en el tratamiento de sepsis o de NEC en el recién nacido puede mejorar los resultados clínicos mediante la mejora de la defensa del huésped y la modulación de la respuesta inflamatoria.

Palabras Claves: Lactoferrina, NEC, Sepsis

Introducción

El término “lactoferrina” (LF) se deriva de su clasificación pasado como una proteína principal de fijación del hierro en la leche. LF, también referido como lacto-transferrina, se identificó por primera vez en 1939 en leche bovina  y se aisló de la leche humana en 1960. LF se produce principalmente a partir de los neutrófilos, pero otras células también contribuir a sus niveles en la leche. Las secuencias de aminoácidos completas de LF humana contienen residuos de ácido amino-703.LF está presente en el plasma humano en concentraciones relativamente bajas, pero los niveles altos se observan en el calostro, la leche materna humana, y el plasma seminal. Niveles marcadamente más altos se dan en la sangre del cordón, las lágrimas y el moco vaginal.  En la leche humana, sus picos de concentración en el calostro (7 mg / ml) y después disminuyen (1 mg / ml) en la leche madura, la tasa de reducción es más lenta en la leche de las madres de los recién nacidos prematuros. Lactoferrina bovina (BLF) y lactoferrina humana (HLF) comparten un alto grado (77%) de homología de aminoácidos, y también tienen el mismo péptido N-terminal, llamado lactoferricina. Tanto BLF y HLF resisten proteólisis a través del tracto digestivo del bebé, se unen a receptores específicos en los enterocitos, y pueden encontrarse intacta en las heces que están mal absorbidos en el intestino. Receptores LF se han identificado en el tracto gastrointestinal, en los leucocitos y macrófagos, plaquetas, y sobre las bacterias. BLF se transfiere desde el intestino hacia la sangre periférica en una forma con peso molecular intacto (80 kDa] y se localiza dentro de 10 a 20 min después de la administración oral, en el hígado, los riñones, vesícula biliar, el bazo y el cerebro. 54LF Se sabe que tiene propiedades antimicrobianas, inmunomoduladores y actividades tróficos en el intestino en desarrollo. LF tiene actividad antimicrobiana de amplio espectro con actividad bacteriostática contra Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Streptococcus mutans y Candida albicans. LF tiene actividad antimicrobiana por varios mecanismos.

Acción Antimicrobiana y  anti fúngica

LF tiene acción antimicrobiana directa contra todo tipo de bacterias, hongos, virus y parásitos.

  • LF actúa mediante la prevención de la formación de biopelículas por Pseudomonas aeruginosa, los patógenos orales y la proteolisis de factores de virulencia de Haemophilus influenzae.
  • LF bloquea la adhesión bacteriana a las células huésped mediante la unión a glicosaminoglicanos sobre las bacterias y / o membranas de la célula huésped.
  • LF profiláctica administradas enteralmente a ratas recién nacidas antes de ser infectadas con E coli inicia un mecanismo denominado “anoikis” en el que las células que contienen bacterias viables desarrollan apoptosis.
  • Los Péptidos derivados lactoferrina de humanos, HLF, ejerce una potente actividad candicida in vitro, con el fin de mostrar la actividad antifúngica contra infecciones difundidas de Candida albicans.
  • BLF se ha demostrado como un adyuvante eficaz para 7 días de terapia triple para la erradicación de la infección por Helicobacter pylori.
  • BLF también se ha visto útil en diarrea asociada a antibióticos causada por Clostridium difficiley enteritis causada porShigella Flexnieria en los adultos.
  • LF tiene actividad bifidogénico, mejora el crecimiento de la microflora bifidogénica comensal normal en el intestino.

Propiedades anti-virales

  • LF disminuye la alanina transaminasa sérica  de la hepatitis C (VHC) ylas concentraciones de ARN en pacientes con hepatitis C crónica.
  • LF tiene actividad anti-viral contra el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH]virus  y aumenta el porcentaje de células CD4 +.

Propiedades inmunomodulación

Talactoferrin (TLF), que actúa con LF recombinantes humanos sobre los receptores alarmin promueve la activación y reclutamiento de células presentadoras de antígeno. TLF aumenta la capacidad de las células dendríticas para desencadenar la proliferación y la liberación de interferón-gamma. Se propone que activan las células dendríticas para promover la secreción de interleucina (IL) -12 que a su vez inhibe la producción de IL-4. Esto protege las células Th1 de la apoptosis de las células T helper mediada por IL-4 y ayuda a superar el sesgo neonatal para las células Th2 más de células Th1.

Crecimiento intestino inmaduro

LF promueve el crecimiento y la diferenciación de epitelio intestinal inmadura. Los más altos niveles de la LF mejoran los efectos. LF se encuentra en altas concentraciones en la leche humana del bebé pre término.

Propiedades contra el cáncer

LF puede inhibir el crecimiento del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, a través de la inhibición celular directa, así como sistémicamente a través de la modulación inmune.

Propiedades de crecimiento óseo

LF también ha sido reportado como un factor de crecimiento óseo. A concentraciones fisiológicas, LF estimula potentemente la proliferación y diferenciación de los osteoblastos primarios y también actúa como una vía alterna de inmunomodulación para evitar apoptosis.

Los usos clínicos de la lactoferrina

Prevención de la enterocolitis necrotizante (NEC).

En  ensayos preclínicos, la alimentación de LF humana recombinante a ratas neonatales antes de una infección intestinal con Escherichia coli (E. coli) redujo significativamente la translocación, bacteriemia, y la muerte. En otro ensayo preclínico alimentación LF humana recombinante con  Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) tenían más efecto que la alimentación LGG solos en la reducción de la translocación relacionadas al intestino después de una infección entérica con E. coli; LF recombinante mejora la colonización intestinal con LGG. Esta investigación fue la base para el primer ensayo clínico de LF en recién nacidos prematuros. Estudios pequeños han demostrado disminución o retraso en los eventos de sepsis. Se necesitan estudios multicéntricos de BLF para prevenir NEC y esas investigaciones deben ser suficientemente alimentados para demostrar la eficacia en los recién nacidos prematuros que pesan menos de 1.000 gramos y 1.000 a 1.500 g al nacer.

La lactoferrina y la sepsis

Sepsis de aparición temprana(LOS) es una preocupación creciente en las unidades de cuidados intensivos neonatales (UCIN) en todo el mundo, dada la alta morbilidad asociada y la mortalidad relacionada. Las infecciones son frecuentemente relacionados con el deterioro del desarrollo neurológico tardío severo y son la primera causa de muerte en los recién nacidos prematuros y un mayor riesgo de malos resultados.  Profilaxis oral LF reduce la incidencia de LOS en bebés que pesan menos de 1.500 gramos y más eficaz en bebés que pesan menos de 1000 g. Otros estudios confirman estos resultados y están garantizados con el fin de establecer el papel de BLF en el arsenal de las estrategias preventivas para la sepsis.

La lactoferrina y la sepsis fúngica

Los recién nacidos prematuros en las UCIN corren un gran riesgo para la sepsis por hongos debido a una serie de factores de riesgo específicos, como la inmunidad inmadura, necesidad prolongada de cuidados intensivos, y los trastornos en el intestino, micro ecología con la proliferación de saprófitos y patógenos incluyendo Candida spp. Infecciones fúngicas invasivas (IFI) en recién nacidos prematuros son causados ​​principalmente por  diversas especies de  Candida spp, y son responsables de una considerable morbilidad a corto y largo plazo y alta mortalidad atribuible. En múltiples estudios el uso de BLF ha logrado disminución de infecciones fúngicas y se ha  Llegado a la conclusión de que es un agente prometedor y debe ser evaluado más. El papel de la lactoferrina en la prevención de la sepsis por hongos tiene que ser evaluado aún más por más ensayos controlados aleatorios (ECA).

La lactoferrina y el umbral de retinopatía del prematuro

Diversos estudios han observado una disminución de las tendencias en la incidencia del umbral en la  retinopatía del prematuro (ROP) que requiere cirugía en el grupo BLF y en BLF más LGG que en los grupos de comparación con el grupo control. Se necesitan más ensayos para demostrar el efecto beneficioso de LF sobre esta cuestión.

La lactoferrina y la displasia broncopulmonar

Hasta el momento no se ha  encontrado ninguna diferencia estadística en la displasia broncopulmonar (DBP) en tanto BLF oral y BLF oral con el grupo de control después de la suplementación LGG,  aunque hubo disminución de la incidencia en el grupo de intervención. Se necesita más investigación para apoyar esta hipótesis.

La lactoferrina y la prevención del parto prematuro

LF disminuye el nivel de mediadores que intervienen en el parto prematuro como la IL-6 en ambos fluidos: suero y a nivel cérvico-vaginal, la prostaglandina F2a a nivel cérvico-vaginal  suprime la contractilidad uterina y la prevención del parto prematuro. En una cohorte de 161 mujeres embarazadas con deficiencia de hierro y anemia ferropénica evaluando el papel de BLF oral en la mejora de los parámetros hematológicos y el papel de BLF oral con BLF intravaginal en un sub-cohorte en la amenaza de parto prematuro (PP). En este estudio, BLF mejoró significativamente los parámetros hematológicos de anemia, deficiencia de hierro y en la sub-cohorte BLF resultó en mejoría en la  longitud cervical, los valores más bajos de IL-6 y PGF2a; ambos marcadores de parto prematuro. Ninguna de las mujeres en la sub-cohorte tuvo parto antes de las 37 semanas de gestación. No se observaron efectos secundarios en el estudio. Todos los recién nacidos expuestos a BLF en el período prenatal tenían un peso al nacer normales y una buena puntuación de Apgar. Estos resultados proporcionan una fuerte evidencia para un papel en el tratamiento de BLF en el PP, extendiendo así el potencial terapéutico de esta proteína natural multifuncional.

Actualmente no hay estudios que muestran el efecto de la LF en el resultado neurológico a los dos años de edad o más, leucomalacia periventricular, y la duración de la ventilación asistida a través de un tubo endotraqueal o la duración de la estancia hospitalaria.

Comentario

El uso de lactoferrina parece ser una alternativa útil para la prevención y tratamiento de infecciones comunes en recién nacidos. Una revisión publicada por Cochrane recomienda estudios adicionales para evaluar el efecto de la LF en NEC y sepsis. Los estudios futuros deben responder a las preguntas que están sin respuesta hasta ahora. Se deberá de estudiar  el impacto de la Lactoferrina Bovina en  el resultado primario de la mayoría de los ensayos clínicos neonatales y en los resultados del desarrollo neurológico a largo plazo. Los Bebés que nacen en zonas pobres del mundo en desarrollo tienen una mayor frecuencia de infecciones y una mayor tasa de letalidad, el papel de LF necesita ser estudiado, así como el impacto del uso de LF en la población infantil y en prematuros tardíos. Mientras que la tasa general de mortalidad neonatal es baja para los bebés prematuros tardíos, las infecciones entre estos niños aumentan el riesgo de complicaciones, estancia hospitalaria prolongada, y el aumento de la mortalidad.

Dr. Marco Rivera Meza Médico Pediatra

Lectura adicional: Lactoferrin and neonatology – role in neonatal sepsis and necrotizing enterocolitis: present, past and future.

Deja un comentario