Bumetanida para el tratamiento de las convulsiones en los bebés recién nacidos con encefalopatía hipóxica isquémica (NEMO): un estudio abierto, de búsqueda de dosis, y viabilidad fase de ensayo 1/2.

Autores: Ronit M Pressler*, Geraldine B Boylan*, Neil Marlow, Mats Blennow, Catherine Chiron, J Helen Cross, Linda S de Vries, Boubou Hallberg, Lena Hellström-Westas, Vincent Jullien, Vicki Livingstone, Barry Mangum, Brendan Murphy, Deirdre Murray, Gerard Pons, Janet Rennie, Renate Swarte, Mona C Toet, Sampsa Vanhatalo, Sarah Zohar, Consorcio para el Tratamiento de las Convulsiones Neonatales con Medicamentos Fuera de Patente (NEMO).

Fuente: Lancet Neurol. 2015 May; 14 (5): 469-77. Link

RESUMEN:
Introducción
Convulsiones agudas son la emergencia neurológica más común en los bebés recién nacidos, que surge en aproximadamente tres por cada 1000 nacidos vivos plazo, con mayor frecuencia debido a la encefalopatía isquémica hipóxica. En el período neonatal, una mayor susceptibilidad a las convulsiones y la mala respuesta a los fármacos antiepilépticos podrían estar relacionadas con diferencias dependientes de la edad en las concentraciones de cloruro intracelulares causadas por la alta expresión de la isoforma de sodio/potasio/cloruro de co-transportador 1 (NKCC1). Esta alta resultados de la expresión en un despolarizante (excitatorio) la respuesta de los receptores de GABA en neuronas inmaduras por el contrario con una hiperpolarización de respuesta (inhibitoria) en neuronas adultas. Los datos de estudios experimentales han sugerido que la modificación del receptor GABA respuesta bloqueando NKCC1 con bumetanida podría ser eficaz contra las convulsiones neonatales.
Bumetanida es un diurético de asa utilizado ampliamente en los recién nacidos. En consonancia con todos los diuréticos de asa, existe un riesgo teórico de la pérdida de audición, aunque este riesgo no suele ser consideradas de alto con bumetanida. El efecto diurético es máxima a dosis de 0.04 mg/kg, por lo tanto, altas dosis de bumetanida no se asocian con aumento de la diuresis o desequilibrio electrolítico. La dosis óptima anticonvulsivo de seres humanos y perfil de seguridad en dosis más altas son desconocidos. Además, la capacidad de bumetanida de penetrar la barrera hematoencefálica no está claro.
Sin embargo, los datos sugieren que la bumetanida puede ser un eficaz y seguro tratamiento complementario para las convulsiones neonatales difíciles de tratar, y en 2008 la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) incluyen bumetanida para las convulsiones neonatales en su lista de prioridades, cuyo objetivo es dirigir la financiación de la UE a la investigación en materia de drogas que se dirigen a los trastornos en los niños para los cuales los tratamientos no están disponibles.

Métodos
En este estudio abierto, de búsqueda de dosis, y la fase media de prueba de factibilidad, reclutamos los bebés a término menores de 48 h que tenían encefalopatía isquémica y electrográficos convulsiones hipóxicas que no responden a una dosis de carga de fenobarbital de ocho unidades de cuidados intensivos neonatales a través de Europa. Los bebés recién nacidos fueron asignados para recibir una dosis adicional de fenobarbital y uno de los cuatro niveles de dosis bumetanida por el uso de un diseño secuencial de escalada de dosis bayesiano bivariado para evaluar la seguridad y eficacia. Se evaluaron los eventos adversos, farmacocinética, y la carga convulsión durante 48 h electroencefalograma continuo (EEG) de supervisión. La variable principal de eficacia fue la reducción de la carga de la incautación electrográfico de más de 80% sin necesidad de fármacos antiepilépticos de rescate en más del 50% de los lactantes.

Discusión
Bumetanida en dosis de hasta 0.3 mg/kg, se co-administra con una dosis adicional de 10 mg/kg de fenobarbital, resultó en cinco de los 14 niños que cumplían los criterios preestablecidos de eficacia EEG y dos de 14 niños que cumplían los criterios de rescate, pero ninguno de reuniones tanto criterios de eficacia (> 80% de reducción de las convulsiones y sin necesidad de fármacos antiepilépticos de rescate). Aparente tolerabilidad a corto plazo era bueno, pero posteriormente la proporción registrada de pérdida auditiva fue mayor de lo esperado en los recién nacidos con encefalopatía isquémica hipóxica. Debido a las asociaciones adversos entre los efectos tóxicos de la dosis y la respuesta y entre la dosis y, el ensayo se terminó antes de tiempo.
Los únicos datos publicados para la eficacia anticonvulsiva de bumetanida es un reporte de caso, en el que una dosis de la bumetanida se asoció con una carga convulsión reducida de menos de 50%. En este estudio, bumetanida dado con fenobarbital se asoció con reducción de más del 80% de la carga de las crisis en menos de la mitad de los bebés y no parecen afectar a la necesidad de fármacos de rescate.

Revisión sistemática
Se realizaron búsquedas en PubMed y no se encontraron estudios publicados sobre la evaluación de bumetanida en las convulsiones neonatales o cualesquiera otros nuevos fármacos antiepilépticos.

Recomendaciones
Entre 01 de septiembre 2011 y 28 de septiembre 2013, seleccionados 30 niños que tenían convulsiones electroencefalográficas debido a la encefalopatía isquémica hipóxica. 14 de estos niños (10 varones) fueron incluidos en el estudio. Todos los bebés recibieron al menos una dosis de bumetanida con la segunda dosis de fenobarbital. Todos menos uno infantil también recibieron aminoglucósidos. Se registraron efectos tóxicos que limitan la dosis a corto plazo, pero tres de 11 neonatos supervivientes tenían deterioro confirmado en pruebas auditivas entre los 17 y 108 días de edad de la audición. Las reacciones adversas no graves más comunes fueron la deshidratación moderada en uno, hipotensión leve en siete, y de leve a moderada alteraciones electrolíticas en 12 lactantes. El ensayo se interrumpió temprano debido a las reacciones adversas graves y pruebas limitadas de reducción de las crisis.

Interpretación
Este es el primer estudio sobre la seguridad y eficacia de bumetanida para el tratamiento de las convulsiones neonatales. Se evaluaron los datos farmacocinéticos, la dosis y la seguridad, pero eran incapaces de proporcionar evidencia de la eficacia, en parte debido a problemas relacionados con la interpretación de la evolución de las convulsiones en esta población. Los hallazgos sugieren que la bumetanida como un complemento para el fenobarbital no mejora completamente el control de las convulsiones en los recién nacidos que tienen encefalopatía isquémica hipóxica y podría aumentar el riesgo de pérdida de la audición, pero es una opción terapéutica importante para futuros estudios.

Lecturas Recomendadas: http://www.nemo-europe.com/en/about-nemo.html

COMENTARIO: En vista del desafío terapéutico que implica el manejo de las crisis neonatales cada día se estudian nuevas opciones para abordar de forma efectiva esta entidad tan compleja y controvertida. La bumetanida, un diurético de asa utilizado en los neonatos por muchos años es el FAE mas recientemente estudiado con resultados prometedores para el tratamiento de esta patología considerándose un potenciador del fenobarbital con efecto anticonvulsivante dependiente de la edad, por lo cual no estaría indicado en niños mayores ni adultos, ya que según se cree el mecanismo a través el cual atraviesa la barrera hematoencefálica es gracias a la inmadurez del SNC, lo cual se ve facilitado aun mas por la lesión intrínseca de la EHI, siendo esta la indicación principal de uso en este estudio. En vista de ser un diurético presenta los efectos adversos propios de este grupo de fármacos, sin embargo estos efectos no se ven potenciados por usar dosis altas del medicamento ya que la dosis diurética máxima se alcanza a los 0.4 mg/kg/dosis. El presente estudio fue suspendido por los registros de ototoxicidad, sin embargo en futuros estudios debe plantearse si existe relación sinérgica de esta complicación mediada por el uso de los aminoglucósidos, los cuales también se manejaron en estos pacientes, ya que este medicamento puede representar una importante alternativa terapéutica para el manejo de las convulsiones neonatales.

Dr. Ángel Rojas M.D., Ra. de Neonatología, Venezuela

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