El tratamiento farmacológico de convulsiones neonatales: una revisión sistemática

Autores: Laurel A. Masacre, MD, Anup D. Patel, MD, y Jonathan L. Masacre, MD, MPH.

Fuente: J Child Neurol. 2013 Mar; 28 (3): 351-364. Link

RESUMEN:

INTRODUCCIÓN
Las opciones de tratamiento para las convulsiones neonatales siguen siendo limitados a pesar de su ocurrencia relativamente común (2-4 por cada 1000 nacimientos de América del Norte, 19-58 por 1000 en <1500 gramos de peso al nacer los bebés), incluso con la introducción de varios nuevos medicamentos antiepilépticos durante las dos últimas décadas.
Fenobarbital y fenitoína/fosfenitoína han sido tradicionalmente los medicamentos más comúnmente utilizados para el tratamiento de las convulsiones neonatales, a pesar de sólo aproximadamente el 50% de eficacia. Además, existe preocupación por los efectos secundarios a corto plazo, interacciones medicamentosas, la necesidad de un control frecuente del nivel de sangre, y consecuencias potencialmente negativas del desarrollo neurológico. Quizás debido a estas limitaciones, se están reportando cada vez más el uso de otros medicamentos antiepilépticos. Se realizó una revisión sistemática para examinar la evidencia publicada sobre el tratamiento farmacológico para las convulsiones neonatales.

MÉTODOS
La revisión sistemática se llevó a cabo siguiendo los principios generales publicados por los Artículos de Información preferidos para revisiones sistemáticas y meta-análisis (PRISMA) y el Instituto de Normas de la medicina por Revisión Sistemática. Aunque los ensayos controlados aleatorios (ECA) de los estudios proporcionan la mayor parte de la validez interna del examen de la eficacia del tratamiento. Se realizaron búsquedas en MEDLINE a través de PubMed desde el inicio hasta agosto de 2011. La búsqueda se limitó a los seres humanos y los artículos de idioma inglés.

RESULTADOS
Cinco estudios tenían grupos de control o de comparación por diseño y se designaron como Nivel I investigaciones. Sólo dos de estas investigaciones, una comparación de fenobarbital a la fenitoína por Pintor et al y una comparación de lidocaína en comparación con las benzodiacepinas como terapia de segunda línea por Boylan et al, fueron ensayos clínicos aleatorizados. Once estudios adicionales que cumplen los criterios de inclusión, pero sin grupos de comparación, se colocaron en Tier II.
Del Nivel I investigaciones, Pintor et al era el único que centrarse en el fenobarbital y la fenitoína. El ensayo bien construido al azar a 59 pacientes para recibir fenobarbital a un nivel libre meta de 25 microgramos/ml o fenitoína a un nivel libre de 3 microgramos/ml, con cruce a la terapia alternativa si el primero falla. Las convulsiones fueron controlados inicialmente en el 43% de los recién nacidos a término y prematuros con fenobarbital y el 45% con la fenitoína. En general, la fenitoína y fenobarbital fueron igualmente efectivos. Otras investigaciones se centraron en Nivel I lidocaína y / o midazolam como de segunda o tercera línea tras el fallo de fenobarbital.
En los once estudios colocados en el nivel II a falta de un grupo de comparación, se utilizaron una amplia variedad de agentes, incluyendo fenobarbital, fenitoína, tiopental, midazolam, lidocaína, y levetiracetam. En muchos casos, los agentes bajo investigación se utilizaron de segunda o tercera línea.

DISCUSIÓN
Hay evidencia limitada en relación con el mejor tratamiento farmacológico para las convulsiones neonatales. De los dos ensayos aleatorizados incluidos en la revisión, sólo uno era lo suficientemente grande como para permitir el análisis estadístico. Sólo otros tres estudios, incluyendo un estudio prospectivo no aleatorio experimental y dos investigaciones de cohortes retrospectivos permiten la comparación entre grupos de los efectos del tratamiento.
Recomendamos fenobarbital como tratamiento de primera línea dada su inclusión en el único ECA de tratamiento de primera línea de convulsiones neonatales, el hecho de que es el medicamento antiepiléptico más estudiado en animales, y su precedencia histórica como la primera línea medicamentos antiepilépticos en los recién nacidos.
En cuanto a levetiracetam, fenitoína/fosfenitoína, lidocaína, todos parecen potencialmente eficaces como los tratamientos de segunda línea para las convulsiones neonatales que no responden al fenobarbital. En base a los resultados de la revisión sistemática por sí solos, no hay evidencia fuerte como para recomendar el uso de cualquiera de los medicamentos de los otros para el control de las convulsiones de segunda línea.
Aunque Castro-Conde et al encontraron una mejor convulsión-reducción con midazolam de segunda línea que los no respondedores fenobarbital históricamente emparejados, Shany et al, por lo cual midazolam puede ser considerada como una opción de terapia de segunda o tercera línea, especialmente en los recién nacidos ya intubados.

CONCLUSIÓN
Hay evidencia limitada en relación con el mejor tratamiento farmacológico para las convulsiones neonatales. Anticipamos que esta revisión sistemática de tratamiento de las convulsiones neonatales servirá como una referencia valiosa que ayudará a los médicos y la información para el diseño de futuras investigaciones para comparar la eficacia de los antiepilépticos neonatales. Se necesita más investigación, no sólo para determinar qué medicamento antiepiléptico es más eficaz en los recién nacidos, sino también verificar la seguridad del tratamiento de recién nacidos con estos medicamentos.

COMENTARIO: Con el nombre de crisis neonatales se denomina a episodios convulsivos que aparecen en el período de tiempo comprendido entre el nacimiento y las 44 semanas de edad concepcional, y que constituyen la expresión clínica por excelencia de la disfunción del sistema nervioso central. Algunos autores conocen por el término de convulsiones neonatales a una serie de trastornos convulsivos crónicos de la infancia que cumplen los criterios de epilepsia y debutan en el período neonatal. Estos pueden tener diferentes causas según el contexto clínico del paciente, lo cual hace complicado su manejo. El tratamiento y diagnostico de estos eventos siempre ha constituido un desafío para los clínicos en vista de la falta de estudios que aporten evidencia científica veraz de la eficacia y de seguridad de los fármacos antiepilépticos (FAE) en este grupo etario. A través de revisiones sistemáticas como esta podemos evaluar el contenido de los estudios disponibles y sus resultados en el manejo de esta entidad para tratar de dilucidar la manera más efectiva de enfrentar estos episodios rápidamente para prevenir las secuelas del neurodesarrollo a largo plazo. Sin embargo en vista de haber muy poca información disponible sobre nuevos FAE para las crisis refractarias al tratamiento convencional sigue siendo imprescindible disponer de mayor evidencia de estudios bien estructurados que nos permitan hacer comparación entre los FAE Tradicionales y los Nuevos FAE disponibles en futuras revisiones sistemáticas para aprobar sus uso en los recién nacidos.

Dr. Ángel Rojas M.D., Ra. de Neonatología, Venezuela

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