Levetiracetam en crisis convulsivas refractarias de inicio en la etapa neonatal: Experiencia en el Instituto Nacional de Perinatología

Autores: Ríos Flores Braulio A, Ibarra Puig Jorge M., Olivas Peña Efraín, Munive Báez Leticia.

Fuente: Rev Mex Neuroci 2010; 11(3): 199-204. Link

RESUMEN:
Una crisis epiléptica es el signo más frecuente de disfunción neurológica en el recién nacido y puede ser la única manifestación de compromiso del sistema nervioso central. En el recién nacido las crisis epilépticas pueden o no tener manifestación clínica aparente, resultando difícil su diagnóstico y por consecuencia el tratamiento.
Desde hace algún tiempo ha incrementado la preocupación acerca de tratar o no las crisis en la etapa neonatal, ya que se ha reconocido que pueden estar asociadas a lesión cerebral y pérdida neuronal en los niños, siendo probable un daño, a menudo irreversible para el cerebro en desarrollo. Ninguno de los fármacos actuales ha demostrado ser lo suficientemente eficaz para suprimir los eventos clínicos y eléctricos, ya sea en monoterapia o en combinaciones.
El levetiracetam, de introducción reciente en la etapa pediátrica, se está comenzando a utilizar en la etapa neonatal, ofreciendo un mecanismo de acción diferente a los conocidos. Posee buena absorción y biodisponibilidad por vía oral, poca unión a proteínas plasmáticas (< 10%), eliminación casi completa por la orina, sin producir inducción enzimática, por lo mismo con pocas posibilidades de tener interacciones medicamentosas.
El objetivo del presente trabajo es reportar nuestra experiencia con levetiracetam como antiepiléptico en la etapa neonatal en pacientes con crisis que no cedieron a los fármacos convencionales, ya que en la actualidad no existe un medicamento con la eficacia y seguridad suficientes para el manejo de crisis epilépticas en la etapa neonatal.

MÉTODOS
Descripción de los casos
Se describen cuatro casos de neonatos que cursaron crisis epilépticas refractarias al uso de antiepilépticos convencionales. En los cuatro casos el inicio de las crisis fue entre los tres y 48 días de vida, todos correspondiendo a edad gestacional corregida por debajo de las 42 semanas, por lo que se consideró a todos como neonatos. En la tabla 1 se describen las características clínicas, etiología y datos de EEG de los cuatro casos con crisis epilépticas refractarias de inicio en la etapa neonatal manejados con levetiracetam.

Caso 1: masculino con crisis mioclónicas secundarias a encefalopatía hipóxica, sin respuesta a fenitoína, fenobarbital ni midazolam, responde adecuadamente a levetiracetam intravenoso. Caso 2: prematuro con crisis clónicas focales secundarias a neuroinfección sin respuesta a fármacos convencionales, incluyendo lidocaína, con respuesta a levetiracetam intravenoso. Caso 3: femenino con holoprosencefalia sin respuesta a fármacos de primera línea, sin respuesta a levetiracetam. Caso 4 prematuro con crisis secundarias a hemorragia intraventricular con buena respuesta a levetiracetam oral. En ninguno de nuestros casos fue necesario suspender el antiepiléptico por la presencia de efectos adversos.

DISCUSIÓN
Se define como crisis epiléptica neonatal a la descarga eléctrica anormal sincrónica de un grupo de neuronas dentro del sistema nervioso central, acompañada de una manifestación clínica, la cual puede consistir en movimientos anormales, alteraciones autonómicas o sensitivas, con o sin pérdida del estado de alerta. La discusión sobre el uso del fármaco apropiado para las crisis neonatales se basa en la falta de eficacia de los fármacos conocidos desde hace muchos años y el potencial efecto deletéreo de los mismos en los cerebros inmaduros, que ha sido demostrado en estudios clínicos y experimentales.
El levetiracetam se está comenzando a utilizar en la etapa neonatal, ofreciendo un mecanismo de acción diferente a los ya conocidos, con características farmacocinéticas interesantes. Aunque su eficacia en la etapa pediátrica no está bien establecida, parece ser un fármaco bien tolerado y en estudios experimentales no parece alterar el crecimiento y desarrollo de los cerebros inmaduros a dosis convencionales de 10-60mg/kg/día.
En conclusión, consideramos que el levetiracetam pudiera ser una estrategia terapéutica útil en el manejo de crisis neonatales refractarias, teniendo además que la eficacia en nuestros pacientes fue de 75%, la ventaja de tener pocos efectos adversos atribuibles y ofrecer la vía parenteral que en neonatos con complicaciones intestinales, lo cual es muy frecuente, añade un beneficio. Es importante mencionar que se requieren más estudios clínicos comparativos, controlados para poder recomendar como primera opción el levetiracetam en la etapa neonatal como primera línea, por lo que por el momento nosotros solo lo recomendamos como terapia de adición en casos refractarios.

Lecturas Recomendadas:
Levetiracetan, Sociedad Española de Farmacología Hospitalaria, http://gruposdetrabajo.sefh.es/genesis/informes-genesis/INFO_EVAL_LEVETIRACETAM.huva_03_08.pdf
Levetiracetan, Sociedad Española de Neurología – Grupo de Epilepsia, http://www.epilepsiasen.net/node/76

COMENTARIO: Se presenta aquí un análisis de eficacia del levetiracetam como FAE en los neonatos a pesar de no estar aprobado para su uso en este grupo. Esto debido a la falta de opciones terapéuticas y la poca efectividad de los FAE Tradicionales, lo cual hace que crezca la tendencia de utilizar medicamentos en etapa de investigación para manejar estos cuadros. La principal ventaja que ofrece este fármaco es su aun no claro mecanismo de acción el cual difiere de los FAE conocidos. Estudios in vitro, han demostrado la unión de levetiracetam con alta afinidad a la proteína 2A de la vesícula presináptica (SV2A), proteína involucrada en la exocitosis de neurotransmisores. Otros mecanismos son inhibición de la modulación negativa del GABA asociada a Zn2+, las corrientes de Ca2+ de tipo N dependientes de voltaje y la liberación de GABA. LA farmacocinética y farmacodinamia de esta droga es excepcional ya que por vía oral tiene una absorción de 95% y alcanza picos plasmáticos en menos de 1,3 horas, además posea una muy baja unión a proteínas y su metabolización no depende del citcromo P450 sino que la realiza mediante hidrólisis enzimática en los tejidos, todo esto sin interferir con los niveles plasmáticos de los demás FAE utilizados previamente. En vista de las ventajas que nos ofrece este medicamento debe considerarse su uso en casos de refractariedad y proponerlo como FAE de segunda línea al tener mayor información sobre su seguridad en este grupo etario.

Dr. Ángel Rojas M.D., Ra. de Neonatología, Venezuela

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