Exposición in-útero a B2-adrenérgico y riesgo de desórdenes del espectro Autista

Autores: Nicole B. Gidaya, PhD,a Brian K. Lee, PhD,a,b Igor Burstyn, PhD,a,b Yvonne Michael, PhD,a Craig J. Newschaffer, PhD,a,b Erik L. Mortensen, MScc

Cita: Gidaya NB, Lee BK, Burstyn I, et al. In utero Exposure to β-2-Adrenergic Receptor Agonist Drugs and Risk for Autism Spectrum Disorders. Pediatrics. 2016;137(2):e20151316

Original de: http://pediatrics.aappublications.org/content/pediatrics/137/2/1.11.full.pdf

Exposiciones prenatales farmacológicos han sido implicados como posibles factores de riesgo para los trastornos del espectro autista (TEA). En particular, las preocupaciones han expresado que la exposición a la terbutalina, un receptor adrenérgico β-2 (B2AR) fármaco agonista, que se utiliza como un antiasmático y se utiliza fuera de las indicaciones más tarde en el embarazo como un agente tocolítico,  pueden aumentar el riesgo de trastornos del neurodesarrollo en el feto. La prevalencia de la exposición al fármaco agonista B2AR durante el embarazo rango de 1,0% a 7,5% en Dinamarca y en todo Europa. Un estudio de la exposición en el útero B2AR fármaco agonista en una pequeña serie de parejas de gemelos dicigóticos sugiere un aumento del riesgo asociado con ASD. Un estudio de casos y controles de 291 casos y 284 controles encontró que la exposición durante más de
2 días durante el tercer trimestre se asoció con un mayor riesgo de TEA, aunque las estimaciones fueron imprecisas (odds ratio [OR] 6,0, 95% intervalo de confianza [IC] del 1,1-34,3).
No está claro si los efectos aparentes se deben a la confusión por indicación: si se trata de la exposición farmacológica o la condición que indica que aumenta el riesgo de TEA. De acción prolongada fármacos agonistas B2AR tales como salmeterol y formoterol se utilizan para reducir las exacerbaciones del asma y proporcionar el control del asma en adultos. Croen et al observaron que el diagnóstico materno de asma o alergias durante el segundo trimestre se asoció con el riesgo de ASD. Sin embargo, Lyall et al informaron de ninguna asociación de asma materna con ASD.
Existe alguna evidencia de mecanicista para apoyar el papel de B2AR en el desarrollo de los TEA. ß-2 adrenérgicos en el sistema de catecolaminas pues están involucrados en el desarrollo normal del sistema nervioso y la función tanto de los tejidos neurales y no neurales en adultos. El enfoque más común para el tratamiento del asma en Dinamarca es
inhalación de B2AR y la transferencia placentaria de los agonistas B2AR se ha demostrado en vitro y se indica en vivo incluso a fármacos agonistas B2AR inhalados utilizados durante el embarazo puede afectar al cerebro fetal mediante el cruce de la placenta, lo que resulta en la interrupción de cualquiera de replicación o la diferenciación de la desarrollar neuronas. Los mecanismos dentro de los receptores β-2-adrenérgicos maduros proteger contra sobreestimulación.

Sin embargo, los receptores fetales no tienen la capacidad de regular cualquier desequilibrio y pueden de hecho ser sintetizadas.

Primeras investigaciones ha demostrado que los fármacos agonistas administrados B2AR
a ratas embarazadas durante la gestación altera la replicación celular y la diferenciación neuronal, sinaptogénesis, y la expresión de las proteínas sinápticas implicadas en la neurotransmisión. ​​Aunque el apoyo estudios con animales la plausibilidad biológica de efectos adversos asociados con prenatal B2AR agonistas de la exposición al fármaco, los hallazgos no son específicos trimestre y sugieren que puede haber varios períodos críticos a lo largo del desarrollo temprano. Sin embargo, como el asma no controlada se ha asociado con malos resultados del nacimiento, generalmente se recomiendan las mujeres embarazadas para continuar la medicación para el asma. Dada la plausibilidad biológica y la poca información de los riesgos de la exposición prenatal farmacológicos, se realizó un estudio de casos y controles de base poblacional para estimar las asociaciones entre la exposición materna B2AR de fármacos agonistas utilizados antes de la concepción y el embarazo con el riesgo de tener un niño que va a desarrollar TEA.

OBJETIVOS: El objetivo de este estudio fue investigar las asociaciones entre el uso de β-2- receptores adrenérgicos (B2AR) fármacos agonistas durante el embarazo y el riesgo de trastornos del espectro autista (TEA).
MÉTODOS: Un estudio de casos y controles se llevó a cabo mediante el uso de registros de salud y población de Dinamarca. Entre los niños nacidos entre 1997 y 2006, se identificaron 5.200 casos con diagnósticos de ingreso ASD y 52 000 controles sin TEA y combinar de forma individual en el mes y año de nacimiento. Los modelos de regresión logística condicional se utilizaron para estimar la odds ratio (OR) y los intervalos de confianza (IC) para cualquier exposición agonista B2AR durante el embarazo, antes de la concepción, y por trimestre.
RESULTADOS: En total, el 3,7% de los casos y el 2,9% de los controles fueron expuestos a B2ARs durante el embarazo. El uso de B2ARs durante el embarazo se asocia con un mayor riesgo de TEA, incluso después del ajuste para el asma materna y otras covariables (OR: 1,3; IC del 95%: 1.1-1.5). El riesgo elevado se observó con el uso de B2AR antes de la concepción (OR: 1,3 IC del 95%: 1,0- 1,6), primer trimestre de embarazo (OR: 1,3 IC 95%: 1,1-1,5), segundo trimestre (OR: 1,5, 95% IC: 1,1-1,7), y el tercer trimestre del embarazo (OR: 1,4; IC del 95%: 1,1-1,7). Hay algunas pruebas de que B2AR ya su uso dentro del embarazo se asoció con el aumento del riesgo.
CONCLUSIONES: La exposición agonista B2AR durante el embarazo pueden estar asociados con un mayor riesgo de TEA. Si el efecto es real, cualquier intervención debe equilibrarse con los beneficios del uso de la medicación indicada por las mujeres embarazadas.

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