[LANCET PEDIATRICS]La 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina intratecal disminuye la progresión de la enfermedad neurológica en la enfermedad de Niemann-Pick, tipo C1: un ensayo no aleatorio, de etiqueta abierta, de fase 1-2

Resumen

  • Antecedentes: la enfermedad de Niemann-Pick, tipo C1 (NPC1) es un trastorno de almacenamiento lisosomal caracterizado por una neurodegeneración progresiva. En pruebas preclínicas, las 2-hidroxipropil-β-ciclodextrinas (HPβCD) retrasaron significativamente la pérdida de células cerebelosas de Purkinje, ralentizaron la progresión de las manifestaciones neurológicas y aumentaron la esperanza de vida en los modelos de ratón y gato de NPC1. El objetivo de este estudio fue evaluar la seguridad y la eficacia del HP \ beta CD intratecal lumbar.
  • Métodos: en este estudio abierto, fase de escalada 1-2a estudio, dimos HP \ beta CD intratecal mensual a los participantes con NPC1 con manifestación neurológica en los Institutos Nacionales de Salud (NIH), Bethesda, MD, EE. UU. Para explorar el efecto potencial de la dosificación de dos semanas, se inscribieron tres participantes adicionales en un estudio paralelo en Rush University Medical Center (RUMC), Chicago, IL, EE. UU. Los participantes del NIH no fueron asignados de forma aleatoria, secuencialmente en cohortes de tres para recibir HP \ beta CD intratecal inicial mensual en dosis de 50, 200, 300 o 400 mg por mes. Una quinta cohorte de dos participantes recibió dosis iniciales de 900 mg. Los participantes de RUMC inicialmente recibieron 200 o 400 mg cada 2 semanas. La dosis se incrementó según los datos de tolerancia o seguridad de cohortes con dosis más altas. Se evaluaron suero y CSF 24 (S) -hidroxicolesterol (24 [S] -HC), que sirve como un biomarcador de compromiso del objetivo, y biomarcadores de proteína CSF. Las puntuaciones de gravedad neurológica NPC (NNSS) se usaron para comparar la progresión de la enfermedad en participantes tratados con HPβCD en relación con una cohorte de comparación histórica de 21 participantes NPC1 de rango de edad similar.
  • Hallazgos: entre el 21 de septiembre de 2013 y el 19 de enero de 2015, se evaluó la elegibilidad de 32 participantes con NPC1 en los Institutos Nacionales de Salud. 18 pacientes fueron excluidos debido a criterios de inclusión no cumplidos (seis pacientes), se rehusaron a participar (tres pacientes), buscaron acceso expandido independiente y obtuvieron el medicamento fuera del estudio (tres pacientes), inscritos en la cohorte RUMC (un paciente), o demasiado tarde para la inscripción de prueba (cinco pacientes). 14 pacientes fueron reclutados y asignados secuencialmente para recibir HPβCD intratecal con una dosis inicial de 50 mg por mes (tres pacientes), 200 mg por mes (tres pacientes), 300 mg por mes (tres pacientes), 400 mg por mes (tres pacientes) ), o 900 mg por mes (dos pacientes). Durante el primer año, dos pacientes tuvieron un tratamiento interrumpido por una dosis, según la ototoxicidad de grado 1. Los 14 pacientes fueron evaluados a los 12 meses. Entre los 12 y 18 meses, un participante tuvo un tratamiento interrumpido a los 17 meses debido al carcinoma hepatocelular, un paciente tuvo interrupción de la dosis por 2 dosis en base a las dificultades del cuidador y un paciente tuvo el tratamiento interrumpido por 1 dosis para la mastoiditis. 11 pacientes fueron evaluados a los 18 meses. Entre el 11 de diciembre de 2013 y el 25 de junio de 2014, tres participantes fueron evaluados para su elegibilidad y se inscribieron en RUMC, y fueron asignados para recibir HPβCD intratecal con una dosis inicial de 200 mg cada 2 semanas (dos pacientes) o 400 mg cada dos semanas (un paciente). No hubo abandonos en este grupo y los 3 pacientes fueron evaluados a los 18 meses. Los estudios de biomarcadores fueron consistentes con una mejor homoeostasis del colesterol neuronal y una disminución de la patología neuronal. El área del plasma post 24 (S) -HC bajo la curva (AUC8-72), un indicador de homoeostasis del colesterol neuronal, fue significativamente más alta que el plasma post-salino 24 (S) -HC AUC8-72 después de dosis de 900 mg (p = 0 · 0063) y 1200 mg (p = 0 · 0037). Las concentraciones de CSF 24 (S) -HC en tres participantes que recibieron 600 o 900 mg de HPβCD aumentaron aproximadamente dos veces (p = 0 · 0032) después de la administración del fármaco. No se observaron eventos adversos graves relacionados con el medicamento. La pérdida de la audición de frecuencia media a alta, un evento adverso esperado, se documentó en todos los participantes. Cuando se administró con audífonos, esto no tuvo un efecto apreciable en la comunicación diaria. El NNSS para los 14 participantes tratados mensualmente aumentó a una tasa de 1 · 22, SEM 0 · 34 puntos por año en comparación con 2 · 92, SEM 0 · 27 puntos por año (p = 0 · 0002) para el grupo de 21 pacientes de comparación . Se observó una disminución de la progresión en los dominios NNSS de ambulación (p = 0 · 0622), cognición (p = 0 · 0040) y habla (p = 0 · 0423).
  • Interpretación: los pacientes con NPC1 tratados con HP \ beta CD intratecal han disminuido la progresión de la enfermedad con un perfil de seguridad aceptable. Estos datos respaldan el inicio de un ensayo multinacional, aleatorizado y controlado de HP \ beta CD intratecal.

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