[LANCET PEDIATRICS]Oligodesoxinucleótido antisentido de Grb2 liposomal (BP1001) en pacientes con neoplasias malignas hematológicas refractarias o recurrentes: ensayo de fase 1 / 1b de un solo centro, de etiqueta abierta, escalada de dosis

  • Resumen
  • Antecedentes: la activación de mutaciones de tirosina quinasas es común en las leucemias. Las tirosina quinasas oncogénicas utilizan la proteína 2 unida al receptor del factor de crecimiento (Grb2) para la transducción de señales, que conduce a la activación de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) 1 y MAPK3 (ERK2 y ERK1). Presumimos que la inhibición de Grb2 suprimiría la activación de ERK1 y ERK2 e inhibiría la progresión de la leucemia. Para inhibir Grb2, se desarrolló un oligodesoxinucleótido antisentido incorporado a liposomas que bloquea la expresión de la proteína Grb2, BP1001. Reportamos la primera fase 1 ndings de BP1001.
  • Métodos: en este ensayo de fase 1 / 1b de escala única escalonada de un solo centro, inscribimos a participantes (de edades ≥18 años) con leucemia mieloide aguda refractaria o recidivante, leucemia mieloide crónica positiva al cromosoma Filadelfia (en pacientes crónicos, fase acelerada o de explosión), leucemia linfoblástica aguda o síndrome mielodisplásico en el MD Anderson Cancer Center (Houston, TX, EE. UU.). Utilizamos una estrategia de escalada de dosis 3 + 3, con al menos tres pacientes incluidos en cada nivel de dosis. Administramos BP1001 por vía intravenosa, dos veces por semana, durante 28 días, con una dosis inicial de 5 mg / m2. Si dos o más pacientes desarrollaron efectos tóxicos de grado 3 o superior, ese nivel de dosis se consideró tóxico. La dosis se intensificó si no producía efectos tóxicos limitantes de la dosis, y los pacientes se inscribieron secuencialmente en la cohorte 2 (10 mg / m2), cohorte 3 (20 mg / m2), cohorte 4 (40 mg / m2), cohorte 5 (60 mg / m2) o cohorte 6 (90 mg / m2). Después de la finalización de la monoterapia, evaluamos la seguridad y toxicidad de BP1001 (60 o 90 mg / m2) en combinación con 20 mg de citarabina en dosis bajas (inyecciones subcutáneas dos veces al día) en un estudio de fase 1b en pacientes con mieloide agudo refractario o recidivante. leucemia (es decir, aquellos que fueron refractarios a al menos un régimen de terapia anterior y no más de un régimen de rescate anterior). Los objetivos de este estudio fueron establecer la toxicidad y tolerancia de dosis crecientes de monoterapia con BP1001 en pacientes con leucemia refractaria o recidivante, para evaluar la dosis máxima tolerada de BP1001 y determinar la dosis óptima biológicamente activa de BP1001, definida como una 50% de reducción en la expresión de Grb2 en células leucémicas circulantes. También se intentó evaluar la farmacocinética in vivo de BP1001 y la respuesta tumoral. El estudio se completó y está registrado en ClinicalTrials.gov, número NCT01159028.
  • Hallazgos: entre el 23 de julio de 2010 y el 23 de febrero de 2016, inscribimos y tratamos a 39 pacientes, de los cuales 27 fueron evaluables para la toxicidad limitante de la dosis. El primer paciente tratado tenía mucositis y síndrome mano-pie, que se evaluaron como posiblemente relacionados con BP1001 y se contaron como una toxicidad limitante de la dosis. No observamos otras toxicidades que limiten la dosis, y no se identificó una dosis máxima tolerada. La dosis probada más alta de BP1001 fue de 90 mg / m2. Los eventos adversos de grado 3-4 más comunes fueron los trastornos cardiopulmonares (25 [64%] de 39 pacientes) y fiebre (incluida la fiebre neutropénica) e infecciones (17 [44%] pacientes). Los eventos adversos de quinto grado fueron trastornos cardiopulmonares (dos [5%] de 39 pacientes), fiebre (incluida la fiebre neutropénica) e infecciones (dos [5%] de 39 pacientes) y falla multiorgánica (uno [3%] de 39 pacientes). Nueve (33%) de los 27 pacientes que tenían blastos de sangre periférica al inicio de la terapia tuvieron una reducción del 50% o más en los blastos de sangre periférica mientras recibían monoterapia con BP1001. Tres (10%) de 29 pacientes que tenían blastos de médula ósea al inicio de la terapia tuvieron una reducción en los blastos de médula ósea del 50% o más mientras recibían BP1001 en monoterapia. Según la evaluación del investigador, siete (22%) de 32 pacientes se beneficiaron de la monoterapia con BP1001 y tuvieron ciclos de tratamiento prolongados. De siete pacientes que recibieron BP1001 más terapia combinada de citarabina en dosis bajas, dos tuvieron remisión completa, uno tuvo remisión completa con recuperación hematológica incompleta y dos tuvieron enfermedad estable sin toxicidad limitante de la dosis; un paciente murió y otro se retiró, ambos debido a la progresión de la enfermedad. Hubo ocho muertes; ninguno estaba relacionado con el tratamiento.
  • Interpretación: BP1001 es bien tolerado, con evidencia temprana de actividad antileucémica en combinación con dosis bajas de citarabina. Para explorar más a fondo esta actividad antileucémica, se está investigando la eficacia de la combinación BP1001 más citarabina en dosis bajas en un estudio en curso de fase 2 en pacientes con leucemia mieloide aguda no tratada previamente que no son elegibles para terapia de inducción intensiva.

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