(Editorial) Esteroides posnatales: ¿sigue siendo un dilema para los neonatólogos y los padres?

Henry L Halliday http://dx.doi.org/10.1136/archdischild-2018-314842 

Algunos aspectos históricos

Los corticosteroides, en forma de hidrocortisona, se utilizaron por primera vez en la medicina neonatal en la década de 1970 para tratar de modificar el curso del síndrome de dificultad respiratoria.  No se mostró beneficio clínico, pero el tratamiento pareció no tener efectos perjudiciales hasta que se publicaron dos estudios de seguimiento dentro de los 2 años. Estos estudios mostraron un mayor riesgo de hemorragia intraventricular y anormalidades neurosensoriales y encefalográficas. Una década más tarde, los corticosteroides, en forma de dosis altas de dexametasona (0,5 mg / kg / día), se volvieron a intentar esta vez para tratar a los recién nacidos prematuros con displasia broncopulmonar (DBP). Estos dos estudios pequeños usaron análisis secuenciales y parecieron mostrar beneficios en cuanto al destete de la ventilación, pero aparte de la infección, no se informaron  efectos adversos. En la próxima década más o menos, la dosis alta de dexametasona se estudió en muchos ensayos aleatorizados que se administraron temprano (en la primera semana) para tratar de prevenir la DBP o más tarde (después de la primera semana) para tratarla. Los metanálisis de ensayos controlados aleatorios (ECA) mostraron que la dexametasona facilitó la extubación de la ventilación y redujo la DBP, aunque los efectos adversos de la hipertensión, la hiperglucemia y la falla de crecimiento se consideraron tolerables y reversibles al suspender los esteroides. En 1998, Yeh y sus colegas de Taiwán informaron por primera vez sobre los efectos adversos a más largo plazo de la dexametasona sobre el neurodesarrollo, más tarde confirmado por Shinwell y compañeros de trabajo de Israel. Por lo tanto, el dilema para el neonatólogo (y los padres): elegir entre un riesgo reducido de BPD pero un mayor riesgo de parálisis cerebral como se enunció a principios de la década de 2000. 

Varias preguntas quedaron sin respuesta a principios de la década de 2000, por ejemplo:

  • ¿El tratamiento con dexametasona temprano y tardío fue igualmente dañino?
  • ¿La dexametasona y otros esteroides como la hidrocortisona son igualmente dañinos?
  • ¿Fue la dosis alta de dexametasona (0.5 mg / kg / día) problemática?
  • ¿Las dosis más bajas de esteroides serían igualmente efectivas pero menos dañinas?
  • ¿Cuál es la duración óptima del tratamiento con esteroides postnatales?
  • ¿Los esteroides inhalados serían efectivos y más seguros?
  • ¿Se podrían administrar esteroides de manera segura a los pulmones con surfactante?

La comparación de las revisiones sistemáticas Cochrane dexametasona tempranas y tardías sugiere que el tratamiento temprano es más dañino que tardío en lo que respecta a la parálisis cerebral y el resultado “examen anormal del SNC”. En 2005, propusimos que la razón por la que el tratamiento temprano era más dañino estaba relacionada con el riesgo de desarrollar BPD si no se trataba. Si los neonatos prematuros recibieran tratamiento temprano con dexametasona, no todos desarrollarían DBP y, por lo tanto, estarían expuestos a cualquier riesgo de neurodesarrollo derivado de los esteroides sin obtener el beneficio de una reducción de la DBP y su efecto adverso sobre el desarrollo ( figura 1 del meta actualizado -regresión ) La hidrocortisona parece ser menos efectiva y menos dañina, con la excepción de un mayor riesgo de perforación gastrointestinal. La dosis de dexametasona utilizada en la mayoría de los ensayos iniciales fue alta (alrededor de 0,5 mg / kg / día) y Alan Jobe la describió como “dosis industriales”. Existe evidencia limitada de que dosis más bajas de dexametasona (0.15 mg / kg / día)  o incluso 0.05 mg / kg / día  son efectivas para facilitar la extubación. La información sobre la duración óptima del tratamiento con esteroides postnatales es escasa y la orientación para usar el curso más breve posible generalmente se da aunque no está basado en evidencia. Sin embargo, se está acumulando evidencia de que tanto los corticosteroides inhalados como los esteroides administrados con surfactante son efectivos para reducir el BPD, aunque se necesita más investigación.

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Figura 1 Metarregresión de ensayos aleatorizados de esteroides posnatales sistémicos con círculos que representan cada ensayo con su tamaño proporcional al tamaño de la muestra. Cuando la tasa de displasia broncopulmonar (DBP) en los controles es baja, la tasa de resultados adversos (muerte o parálisis cerebral) es alta. Adaptado de Doyle et al.

Metanálisis de red

Un metaanálisis de red de China proporciona información adicional útil para guiar el uso terapéutico de los corticosteroides postnatales para prevenir la DBP. Un metanálisis de red es un metaanálisis en el que se pueden comparar múltiples tratamientos utilizando tanto las comparaciones directas de las intervenciones con ECA como las comparaciones indirectas entre los ensayos en base a un comparador común. Esta técnica es prometedora para proporcionar evidencia sobre la efectividad comparativa, pero persisten algunas dudas sobre la validez de la evidencia obtenida y su facilidad de interpretación por parte de los médicos. Zeng y sus colegas buscaron en la literatura de 1966 a junio de 2016 los ECA de esteroides postnatales y descubrieron 66 publicaciones de 47 ECA que estudiaron cinco fármacos diferentes y matricularon a 6747 sujetos (bebés prematuros). Llegaron a la conclusión de que la dexametasona reduce el riesgo de BPD. Además, concluyeron que de los diferentes regímenes de dexametasona, “la iniciación agresiva” parece beneficiosa, mientras que una combinación de altas dosis y uso a largo plazo debe evitarse debido a un posible resultado adverso del neurodesarrollo. Finalmente, la dexametasona y los corticosteroides inhalados deben evaluarse más a fondo en ECA a gran escala con seguimientos a largo plazo. ¿Qué nueva evidencia se proporcionó para neonatólogos practicantes? “La iniciación agresiva parece beneficiosa”, pero ¿qué quieren decir con esto? Creo que lo que se quería decir era “inicio temprano” (menos de 7 días) y “dosis alta” (más de 3,0 mg / kg de dosis acumulada de dexametasona) fue beneficioso. Esto parece contrario a la intuición a partir de los resultados derivados de meta análisis individuales en los que el tratamiento posterior (durante 7 días) parece tanto efectivo como más seguro que el tratamiento temprano con dexametasona.  La dexametasona en dosis altas puede ser más efectiva que la dosis baja pero, ¿es más segura? Zeng y sus colaboradores advierten solo contra altas dosis y uso a largo plazo por razones de seguridad o falta de ella. No pude encontrar una definición clara de lo que constituye el uso a largo plazo en el documento.

Zeng y sus colegas deben ser felicitados por llevar a cabo este metaanálisis de la red de tratamiento posnatal con esteroides para la DBP en recién nacidos prematuros, pero existen algunas dificultades para aceptar todas sus conclusiones. Por ejemplo, los estudios incluidos fueron de 1966 a junio de 2016, hace casi 2 años y todas las revisiones de Cochrane con esteroides se actualizaron en 2017. Cuando presenté una actualización sobre los esteroides posnatales en junio de 2017, pude encontrar 60 ECA que incluyeron 6818 sujetos. En octubre de 2017, esto había aumentado a 78 ECA y 8801 sujetos, aunque esto incluyó recién nacidos tratados con combinaciones de esteroides / surfactantes y aquellos en los que se compararon los esteroides inhalados con los sistémicos. Excluyendo estas últimas dos categorías se obtienen 71 ECA y 7896 sujetos en comparación con los 66 ECA de Zeng y sus colegas y 6747 sujetos. Una actualización del metaanálisis de la red contendría más datos pero podría no cambiar las conclusiones de los autores. Los esteroides inhalados, y particularmente la budesonida, reducen el DBP pero pueden estar asociados con una mayor mortalidad por razones desconocidas. La administración de budesonida con surfactante también reduce el DBP y puede convertirse en una “bala mágica” para la prevención de la DBP en recién nacidos prematuros si más estudios confirman los beneficios.  La hidrocortisona en dosis baja y la dexametasona en dosis baja que se están estudiando actualmente en el ensayo “MiniDex” ( ISRCTN 81191607 ) son otros candidatos potenciales en la batalla para prevenir el DBP.

Resolviendo el dilema

Zeng y sus colegas han ayudado un poco a los médicos en la toma de decisiones con respecto a la terapia con esteroides postnatales para prevenir o tratar la DBP en recién nacidos prematuros. Sin embargo, aún existen incertidumbres que solo serán respondidas en parte por ensayos clínicos en curso. En 2009, Alan Jobe dijo que solo había dos preguntas centrales que deben responderse sobre los esteroides posnatales para el DBP: ¿funcionan? ¿Y tienen efectos adversos clínicamente preocupantes? Este metanálisis de red confirma lo que ya sabíamos que los esteroides posnatales sí mejoran la función pulmonar, facilitan la extubación y disminuyen el DBP. También sabemos que los esteroides posnatales tienen muchos efectos no deseados y adversos y hasta hace poco se creía que la toxicidad de los corticosteroides estaba relacionada con la dosis y la duración del tratamiento en pacientes de todas las edades. Lo que significa que el uso de tratamientos de dosis corta de baja duración tiene sentido.  Este metaanálisis de la red parece apoyar los esteroides posnatales en dosis altas, al tiempo que se argumenta en contra de los cursos prolongados. Esto está de acuerdo con los hallazgos de un estudio de niños en edad escolar que habían sido tratados con un ciclo de 42 días de dexametasona con más parálisis cerebral. El hueso de la discordia parece ser si los esteroides posnatales deben administrarse temprano en una dosis alta de corta duración o más tarde (después de la primera semana de vida) en una dosis más baja durante un período corto. Como se indicó anteriormente, la preocupación sobre el tratamiento precoz es que algunos recién nacidos prematuros no desarrollarán DBP y, por lo tanto, estarán expuestos a los efectos potencialmente dañinos de los esteroides posnatales sin el beneficio concomitante de una disminución de la DBP. Quizás, los corticoides de dosis alta temprana y corta son tanto efectivos como más seguros pero ¿significa eso que deben usarse con preferencia al tratamiento de lactantes dependientes del respirador después de la primera semana de vida como se recomienda actualmente? El dilema para los médicos y padres aún existe hasta que se haya llevado a cabo más investigación. Actualmente, hay más información acerca de la dexametasona que la hidrocortisona pero la evidencia acumulada eventualmente puede respaldar el argumento de que la hidrocortisona de dosis baja temprana puede reducir con seguridad el BPD en recién nacidos muy prematuros. La budesonida inhalada necesita investigación adicional al igual que la combinación de budesonida y surfactante.

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