[LANCET PEDIATRICS]Terapia génica intracerebral en niños con mucopolisacaridosis tipo IIIB síndrome: un ensayo clínico fase descontrolado 1/2

  • Resumen
  • Antecedentes El síndrome de mucopolisacaridosis tipo IIIB (también conocido como síndrome de San lippo tipo B) es una enfermedad de almacenamiento lisosomal que produce un deterioro progresivo de la adquisición cognitiva después de los 2-4 años de edad. No hay tratamiento disponible para las manifestaciones neurológicas de la enfermedad. Intentamos evaluar la seguridad y la eficacia de una novedosa terapia génica intracerebral.
  • Métodos: las autoridades reguladoras locales en Francia permitieron la inclusión de hasta cuatro niños en este estudio de fase 1/2. El tratamiento consistió en 16 depósitos intraparenquimatosos (cuatro en el cerebelo) de un vector viral adenoasociado recombinante de serotipo 2/5 (rAAV2 / 5) que codifica α-N-acetilglucosaminidasa humana (NAGLU) más terapia inmunosupresora. Evaluamos la tolerancia, la progresión neurocognitiva, el crecimiento cerebral, la actividad enzimática de NAGLU en el LCR y la respuesta inmune anti-NAGLU específica durante 30 meses después de la cirugía. Este ensayo está registrado en EudraCT, número 2012-000856-33, y en el Registro Internacional de Ensayos Clínicos Estándar, número ISRCTN19853672.
  • Resultados: De siete niños elegibles, los cuatro más jóvenes, de Francia (n = 2), Italia (n = 1) y Grecia (n = 1), de 20, 26, 30 y 53 meses, se incluyeron entre febrero y 2012 y febrero de 2014. Se registraron 125 eventos adversos, de los cuales 117 fueron de tratamiento emergente e incluyeron seis clasificados como graves, pero no se observaron reacciones adversas graves inesperadas sospechosas. Los genomas vectoriales se detectaron en sangre durante 2 días después de la cirugía. En comparación con la historia natural de los síndromes de mucopolisacaridosis tipo III, la progresión neurocognitiva mejoró en todos los pacientes, y el paciente más joven tuvo una función similar a la de los niños sanos. La disminución en el cociente de desarrollo fue de -11 · 0 puntos en el paciente uno, -23 · 0 en el paciente dos, -29 · 0 en el paciente tres, y -17 · 0 en el paciente cuatro, en comparación con -37 · 7 en la historia natural de la enfermedad. La actividad de NAGLU se detectó en el LCR lumbar y fue del 15% al ​​20% en niños no afectados. Los linfocitos T circulantes que proliferaron y produjeron factor de necrosis tumoral α tras la exposición ex vivo a antígenos de NAGLU fueron detectables a los 1-12 meses y 3-12 meses, respectivamente, pero no a los 30 meses en tres de cuatro pacientes.
  • Interpretación: el rAVV2 / 5 intracerebral fue bien tolerado e indujo la producción sostenida de enzimas en el cerebro. La respuesta inmune específica anti-NAGLU inicial que posteriormente disminuyó sugirió tolerancia inmunológica adquirida. Los mejores resultados que se obtienen en el paciente más joven implican una ventana de oportunidad potencial. Se necesita un seguimiento más prolongado para evaluar aún más los resultados de seguridad y la persistencia de un mejor desarrollo cognitivo.

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