FACTORES DE RIESGO DE LEUCEMIA EN EL RECIEN NACIDO

Autora:

Florina Martínez-Cisneros. ORCID Id: https://orcid.org/0000-0002-4669-5560

Instituto Mexicano del Seguro Social. México


Cómo citar este artículo:

Martínez F. Factores de riesgo de leucemia en el recién nacido. RELAPED. 2020:1(2). Disponible en: https://relaped.com/factores-de-riesgo-de-leucemia-en-el-recien-nacido/

RESUMEN

La leucemia es una enfermedad que se caracteriza por crecimiento desordenando de células inmaduras de la médula ósea. La leucemia aguda congénita es aquella que se desarrolla desde el embarazo, detectándose durante los primeros 28 días del nacimiento. Y leucemia neonatal se presenta de la cuarta y sexta semana de vida extrauterina. (1)

A nivel mundial la leucemia neonatal se da de uno a cinco por cada millón de recién nacidos. Es hematológicamente rara, presentando una tasa de incidencia menor al 1% en las leucemias infantiles en el mundo.

Existen múltiples factores ambientales que apuntan hacia la etiología de la leucemia congénita, como la ocupación de los padres, la exposición a sustancias tóxicas, y otros como antecedentes prenatales y perinatales.

La predisposición genética más importante para el desarrollo de leucemia aguda en niños es el síndrome de Down, teniendo una incidencia de 15 a 20 veces mayor de desarrollar algún tipo de leucemia, como la megacarioblastica (M7) que representa hasta un 80% de incidencia en estos niños, mientras que el trastorno mieloproliferativo transitorio (TMT), solo se presenta en un 4 a 10%, siendo más frecuente en los niños con fenotipo Down que en los niños que no tienen esta alteración.  (2 -5)

Por ser una patología poco frecuente en los recién nacidos, no existen estudios que nos ayuden a corroborar los factores de riesgo, y aunque todo apunte a que el medio ambiente influye en los padres para transmitir o heredar genéticamente la predisposición, aún no se tienen muy claros pues en ocasiones, ni los propios padres se saben a qué tipo de sustancias se encuentran expuestos en su trabajo.

Palabras clave: Leucemia, Recién nacido, Factores de riesgo


INTRODUCCIÓN

La leucemia es una enfermedad que se caracteriza por crecimiento desordenado de células inmaduras de la médula ósea, por cambios en los genes que controlan la duplicación celular y ocasionan la sobreproducción de células blancas, inmaduras e ineficientes. Proviene del griego leuc, una variante de leuco = AEUKÓC, “blanco” y emia, al ua = sangre.

Las células de la sangre se dividen en dos grandes grupos: mieloides y linfoides, la leucemia se origina a partir de células troncales y hematopoyéticas, siendo las leucemias agudas de tipo linfocítico la más común (LLA). (1)

Es una enfermedad que se inicia a partir de la hematopoyesis, que es un proceso complejo en el cual células troncales proliferan y se diferencian, dando lugar a los diferentes tipos de células maduras como eritrocitos, granulocitos, linfocitos, monocitos y plaquetas en la médula ósea, y es aquí en donde surge un crecimiento desordenado de células inmaduras, ocasionando sobreproducción de células hemáticas inmaduras e ineficientes.

Las células de la sangre se dividen en dos grandes grupos mieloides que incluye a los granulocitos (neutrófilos, basófilos y eosinófilos), monocitos, eritrocitos y trombocitos. Mientras que los linfoides comprenden a los linfocitos B, linfocitos T y células NK. (1)

La leucemia linfoblástica aguda es la leucemia más común en los niños de dos a 15 años. Se ha sugerido que las leucemias que se presentan en los menores de un año por tener un cuadro clínico y pronóstico diferente se clasifiquen como otro tipo de leucemia, ya que se presenta una alteración genética que involucra el gen de la leucemia – mieloide, completamente distinto al linfoblástico y mieloblástico. (3)

A nivel mundial la leucemia neonatal se da de uno a cinco casos por cada millón de recién nacidos, ocurriendo con menor frecuencia en el periodo perinatal.  En México en donde una institución reporto su incidencia durante 69 años, esta ocupó el sexto lugar de patología en la etapa neonatal. (0.16%).  En Sonora se registraron solo dos casos en 27 años, de leucemia neonatal, una LMA M4 con síndrome de Down y una LMA indiferenciada. Siendo así hematológicamente rara con una tasa menor al 1% en las leucemias infantiles en el mundo. (2-5).

En el Hospital General Regional de Orizaba # 1, Veracruz, México. Se han presentado dos casos de leucemia en Recién nacidos en los últimos dos años.

Primer caso- Recién nacido de 38 SDG, talla 50cm, peso 3,100gr, Apgar 8/9. Respira y llora al nacer. Inicia padecimiento a los 46 días de vida. Con diagnóstico de probable Síndrome Mieloproliferativo. Con reporte en ultrasonido de Hepatoesplenomegalia, sin alteraciones de la vía biliar, estudios de laboratorio, elevación de DHL 4, 455, Leucocitosis de 276,000 presencia de blastos elevada, plaquetas de 18,000. Valorado por oncología pediátrica quien diagnostica Leucemia Mieloide Aguda. Paciente que evoluciona de forma tórpida, llegando a la ventilación mecánica, exanguinotransfusión que demuestra disminución de la reacción leucemoide, se comienza con tratamiento de quimioterapia con citarabina, manteniéndose con hemoconcentrados. Contando con dos meses de edad, y 25 días de estancia hospitalaria paciente fallece. Sus Antecedentes Heredofamiliares de importancia: madre de 33 años, primigesta con hipertensión diagnosticada hace 16 años en tratamiento con Metildopa, su alimentación solo fue con formula.

Segundo caso: Producto único femenino obtenido por vía abdominal secundario a placenta previa, con facies de Síndrome de Down, con un peso 2400 gr. Talla 47cm., 34.2 SDG. Por Capurro. se realiza biometría hemática, con los siguientes resultados: plaquetas 94 mil, Leu 66,800. Neu. 20%. Linf 10%, Blastos 60%.  En BH., por hematología especial con los siguientes resultados: HB 15, HTC 112 mil, leucos 59.7, blastos 79%, PMN 12%. Solicitando valoración por oncología pediátrica, quien refiere Síndrome Mieloproliferativo del recién nacido en estudio.  Madre de 42 años de edad, empleada de intendencia, padre de ocupación campesino, producto de la G5P1C1A2. Madre refiere amenaza de aborto a los dos meses, el cual se maneja solo con reposo absoluto, diabetes gestacional. Ya con 51 días valorada por hematología pediátrica quien comentando lo siguiente: características compatibles con trastorno mieloproliferativo transitorio, asociado al síndrome de Down, sin manifestación de infiltración a ganglios, a piel, sin derrames, descenso de cuentas celulares y blastos, con remisión esperada en un periodo de 3 meses, sin embargo con posibilidades de que repunten las cuentas celulares y manifieste signos de un cuadro de leucemia aguda están latentes por lo que en caso de presentarse el tratamiento en ese momento corresponderá con quimioterapia sistémica. Por lo que se considera dada la evolución de la paciente tiene mayor beneficio la vigilancia en espera de la remisión espontanea, vigilar plaquetopenia, apoyo de requerirse con transfusión de plaquetas, concluye al haber cursado con este trastorno aunado a la genopatía tiene e incrementa aún más el riesgo de desarrollar una leucemia aguda en la infancia. Se da de alta bajo observación con cita a la consulta externa.

La leucemia aguda en el recién nacido se denomina de naturaleza congénita en los primeros 28 días después del nacimiento que conlleva un comienzo intrauterino, desde la hematopoyesis embrionaria iniciada, en la tercera semana de fertilización del mesénquima indiferenciado del saco vitelino posiblemente con una interacción compleja entre la predisposición a agentes exógenos con potencial leucomogénico. Y neonatal cuando se presenta de la cuarta y sexta semana de vida extrauterina. (7-11)

Se dice que es una enfermedad hematológica rara por presentar una tasa menor al 1% en las leucemias infantiles. A nivel mundial la leucemia neonatal se da de uno a cinco por cada millón de recién nacidos. En esta etapa el cáncer más frecuente es el neuroblastoma, seguido por leucemias, sarcomas y tumores cerebrales. (6-7)

Se puede clasificar en 1) leucemia linfocítica aguda; 2) leucemia no linfocítica aguda; y 3) mielopoyesis transitoria anormal. (8)

La leucemia linfoblástica aguda congénita tiene alteraciones moleculares o citogenéticas ocupando un 21%, además es de muy mal pronóstico por presentar una sobrevida menor al 10%. (9)

Por los cambios cromosómicos y moleculares en las células leucémicas y su baja producción, se cree que la mayoría de las leucemias agudas se llegan a adquirir y no heredar. Aunque en un 5% se encuentra una predisposición genética hereditaria, ocasionando la aparición de leucemia mieloblástica aguda, mientras que Kinley Y Greaves proponen que una infección puede tener un papel importante en el desarrollo de la leucemia linfoblástica aguda pues la edad de aparición va de los dos a cuatro años.  Greaves señala que la leucemia conlleva un mecanismo causal, que como en otros tipos de neoplasias involucra la interacción de exposición (exógena o endógena) sin perder lo esencial de la predisposición genética. (4)

La etiología de la leucemia congénita no es bien conocida, aunque existen múltiples factores ambientales, tales como la exposición ocupacional de los padres, a hidrocarburos, insecticidas y pesticidas, como benceno, radón, o vivir cerca de campos electromagnéticos y plantas nucleares.  Aunque esto ha sido muy controvertido, por la falta de reporte de casos, y estudios al respecto.  También se ha observado que ciertas sustancias que se almacenan en la grasa o el hueso de la madre pueden ser removidas con el embarazo y causar daño al feto, también aquellas madres expuestas a estudios radiológicos de pelvis y tórax en el primer y último trimestre de embarazo. La exposición del padre a pinturas, como derivados del petróleo, disolventes (hidrocarburos clorados). Así como alteraciones cromosómicas en los padres aparentemente sanos.  (3-4-6-7)

Es importante evaluar en qué etapa ocurre la exposición a la toxicidad, si es en la etapa prenatal, posnatal o durante el embarazo.  Dado que el óvulo de la madre se encuentra ya formado, esta toxicidad se pudo generar desde la preconcepción o mucho tiempo antes de la concepción, ya que el semen y los espermatozoides se forman horas o días antes de la concepción afectando peri-concepcionalmente. (4) Aunque también existen datos revelando que los fumadores tienen niveles mayores de 8-hidroxi-2-deosiguanosin en el ADN del esperma, por lo que puede existir una mutación germinal en el padre que se transmite al hijo. (3)

Otros factores de riesgo son el peso al nacimiento mayor a los 3500 gramos, abortos previos al embarazo, la edad materna al embarazo mayor de los 35 años, ser primogénito, profilaxis con vitamina k en el recién nacido, uso de marihuana durante el embarazo, tabaquismo antes y durante el embarazo, y consumo de café y alcohol, considerándose este último como posible factor de riesgo para la leucemia mieloblástica, pero no para la linfoblástica, teniendo como resultado mayor frecuencia de mutaciones en linfocitos al nacimiento. Así como la dieta materna por la ingestión de inhibidores de topoisomerasa II, frutas, verduras, que contienen quercetinas, frijol de soya (genisteína) el té negro, el té verde, las bebidas de cocoa y el vino, relacionado principalmente en el desarrollo de leucemias agudas en los lactantes, y la deficiencia de suplementos de folato. (3-4-6)

La predisposición genética más importante para el desarrollo de leucemia aguda en niños es el síndrome de Down, pudiéndose generar por mayor frecuencia por las mutaciones somáticas espontáneas. Este tiene una incidencia del 60% de leucemia linfoblástica, y un 40% de agudas mieloblásticas. (4)

El tipo de leucemia más común en el neonato es de origen mieloide en un 62% de subtipos M4, M5 y M7 de la clasificación French American British (FAB), diagnosticada en los pacientes con síndrome de Down. (9)  Sobre datos globales, el reporte de leucemias mieloides es de un 56 a 64%, y son monoblásticas en un 50%, y linfoides de un 21 a 38%. (2)

El primer caso reportado fue en 1930 dando evidencia que este padecimiento no era usual.  En la actualidad se sabe que los niños nacidos con síndrome de Down tienen una incidencia de 15 a 20 veces mayor de desarrollar algún tipo de leucemia, y a pesar de ser este un factor importante, es necesario que el niño se exponga a situaciones ambientales, pudiendo desarrollar leucemia aguda linfoblástica. (8)

La leucemia megacarioblastica (M7) representa hasta un 80% de incidencia en los niños con síndrome de Down. Mientras que el trastorno mieloproliferativo transitorio (TMT), solo se presenta en un 4 a 10%, siendo más frecuente en los niños con fenotipo Down que en los niños que no tienen esta alteración. (6-9)

El trastorno mieloproliferativo transitorio tiene manifestaciones clínicas y datos hematológicos parecidos a la leucemia mielógena congénita. Pero tiende a desaparecer en las primeras semanas o meses de vida, dando una recuperación espontanea sin necesidad de quimioterapia. (10-11)

El cuadro clínico entre la leucemia mieloblástica congénita y el trastorno mielofroliferativo transitorio son muy parecidas. Aunque en la leucemia mieloblástica existe una mayor afectación al estado general e infiltración difusa de diversos órganos, ocasionando hepatomegalia más pronunciada, pancitopenia más intensa, esplenomegalia, ictericia y presencia de lesiones cutáneas muy extensa, con nódulos rojo–azulados múltiples, y derrame pleural o pericárdico. (6-9)

La leucemia en el neonato se acompaña de manifestaciones cutáneas como petequias y equimosis, nódulos de la piel que se palpan como tumores. La hepatomegalia y la esplenomegalia son frecuentes, mientras que las linfoadenopatias son poco comunes. Además presentan poco incremento en el peso, fiebre, diarrea, palidez intensa, petequias e insuficiencia respiratoria. (5)

Para establecer un diagnóstico oportuno se deben cumplir tres criterios esenciales: 1) que haya proliferación de las células mieloide y linfoide; 2) que exista infiltración de estas células en los tejidos hematopoyéticos; y 3) que el paciente no haya padecido infecciones congénitas, hipoxia o enfermedades hemolíticas. El diagnóstico se debe confirmar usando el aspirado de la médula ósea, y estudios de inmunofenotipaje y biología molecular, principalmente cuando no existe síndrome de Down. (6-7)

La leucemia antenatal presenta un cuadro clínico gestacional que se acompaña de hepatoesplenomegalia, hydrops fetal y/o polihidramnios (2). Al estudiar la médula ósea se confirmará el diagnóstico, en donde se observa mayor proporción de células inmaduras. (7)  Los estudios de gabinete que puede ayudarnos en corroborar el diagnóstico son fetoscopia y muestreo de sangre umbilical con tinción Wrigth – Giemsa, así como ultrasonografía. Si como resultado obtenemos anemia fetal, se puede sospechar de una leucemia neonatal, la cual se puede llevar el seguimiento mediante Doppler hasta el momento de nacimiento, e incluso desde la semana 33 de gestación por cordocentesis se puede diagnosticar la leucemia aguda en los fetos con síndrome de Down. (2)

En un 62 a 83 % se da la leucemia no linfocítica aguda en niños con Síndrome de Down menores de un año. (8)

A continuación, se presenta un cuadro acerca del diagnóstico diferencial de la leucemia congénita. (2-7)

Cuadro 1. Diagnóstico diferencial de Leucemia congénita


  • Enfermedades infecciosas: TORCH (citomegalovirus, rubéola, sífilis, toxoplasmosis, herpes simple) bacteriana (Listeria monocytogenes).
  • Enfermedades hematológicas: procesos inmunes (incompatibilidad a Rh o ABO o subgrupos).
  • Procesos no inmunes (talasemias, infección intrauterina por parvovirus, anemia congénita, anemia de Diamond -Blackfan, hipoxia intrauterina o transfusión de gemelo a gemelo).
  • Enfermedades malignas: Neuroblastomas
  • Histocitosis: Histocitosis de células de Langerhans
  • Linfohistiosis hemafagócitica.

El tratamiento de la leucemia congénita se basa en un régimen de quimioterapia invasiva que incluye múltiples fármacos y que se establece con un diagnóstico certero. Aunque este tratamiento tiende a ser controversial, pues algunos casos se han administrado dosis bajas de quimioterapia a base de citarabina con buenos resultados. Aunque otros presenten baja tolerancia del tratamiento e incrementando en un 90% el mal pronóstico y la muerte del recién nacido. (6- 11)

El manejo de la quimioterapia combinada, además de la terapia de soporte (hemoderivados, antimicrobianos, antifúngicos, nutricional, etc.) han funcionado considerablemente mejorando las posibilidades de supervivencia. (2)

También se debe dar tratamiento para leucemia a los niños con cariotipos normales o con alteraciones cromosómicas diferentes a la trisomía 21, ya que existe la posibilidad de remisión espontanea. (5) Pero debido a la frecuencia del TMT no es recomendable comenzar un tratamiento con quimioterapia en un niño con síndrome de Down hasta confirmar la patología. Aunque se debe llevar un tratamiento de sostén, y es capaz de remitir completamente, debe ser vigilada en los primeros años de vida dado el riesgo de desarrollo posterior de leucemia megacariocitica. (10)

Si la leucemia desaparece en los primeros dos meses de vida, aún pueden fallecer por complicaciones como sepsis, hemorragia, falla cardiaca, o desarrollar otro desorden hematológico. (11)

El pronóstico de la enfermedad es malo, pues la leucemia linfoblástica aguda la sobrevida no rebasa del 20 % a los dos años, y en índice de recaída de la patología es alto. En la leucemia mieloblástica aguda la sobrevida es en un 25% con 50% de recaídas. (6).

Por las características de los niños con Síndrome de Down se pensaba que no toleraban terapias como el resto de los niños, pero estudios demuestran que pueden ser tratados de igual manera a los niños sin el fenotipo Down e incluso para trasplante de médula ósea. (12).

La leucemia neonatal es una patología poco frecuente, con un pronóstico desfavorable el cual se mejora con el diagnóstico oportuno, aunque puede haber una supervivencia para la leucemia linfoide de menos del 10%, y para las mieloides en un 25%. (2)

Excepto la exposición intrauterina y la radiación ionizante, los factores ambientales siguen generando controversia como factores de riesgo para la leucemia en el recién nacido.

Para poder realizar un estudio eficaz sería a través de una buena estrategia metodológica, como la anamnesis, registros médicos, aunque desgraciadamente a veces, ni los propios padres, saben a qué tipo de sustancias se encuentran expuestos durante su jornada laboral. Por lo cual no estaría de más que si piensan concebir un hijo, eliminen el tabaquismo, alcohol y posibles factores de riesgo ambientales que aquí se describieron.

BIBLIOGRAFIA

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4.-       Mejía Aranguré J. M. Ortega Álvarez M. C., Fajardo Gutiérrez A., Epidemiología de las Leucemias Agudas en Niños. Parte 2. Revista Médica del Hospital del Seguro Social. 2005; 43 (5) p.p. 401 – 409.

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12.-     Bermúdez Cortés M., Verdeguer Miralles A., Jovaní Casano C., Cañete Nieto J., Fernández J. M., Ferris Tortajada. J., Castel Sánchez V.,    Síndrome de Down y Leucemia. Anales Españoles de Pediatría. 1998; 48 (6). p.p.   593 – 598.

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