FARMACOCINÉTICA DEL FENOBARBITAL Y MIDAZOLAM, EFECTIVIDAD E INTERACCIÓN FARMACOLÓGICA EN NEONATOS ASFIXIADOS SOMETIDOS A HIPOTERMIA TERAPÉUTICA

AUTORA: Carol Jacqueline Medrano Lopez


CITA: Laurent M. et, al. Phenobarbital, Midazolam Pharmacokinetics, Effectiveness, and Drug-Drug Interaction in Asphyxiated Neonates Undergoing Therapeutic Hypothermia. Neonatology 2019; 116:154–62. DOI: 10.1159/000499330


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RESUMEN

Introducción:La encefalopatía hipóxico-isquémica (HIE) causada por asfixia perinatal es una afección clínica grave con morbilidad y mortalidad significativas en neonatos (a corto plazo). A nivel mundial, la incidencia varía entre 0.5 y 20 de cada 1,000 recién nacidos vivos. La hipotermia terapéutica (TH) es un tratamiento neuroprotector establecido que ha reducido notablemente el resultado adverso compuesto de la muerte y los trastornos del desarrollo neurológico. El fenobarbital y el midazolam son medicamentos comúnmente recetados en esta población vulnerable. El fenobarbital es un medicamento antiepiléptico de primera línea (DEA). Actúa a través de la estimulación de los receptores de ácido γ-aminobutírico (GABA) en el sistema nervioso central, lo que conduce a un aumento postsináptico de iones de cloruro, reduciendo así la excitabilidad neuronal.

Métodos:El estudio prospectivo multicéntrico PharmaCool fue diseñado para investigar la farmacocinética de los medicamentos de uso frecuente durante la TH y el recalentamiento en los recién nacidos que padecen HIE. El fenobarbital se dosificó como una infusión corta en bolo única o repetida de 10 a 20 mg / kg, hasta una dosis acumulativa de 40 mg / kg. El midazolam se administró como infusión continua, tanto para sedación como para DEA, con una dosis inicial de 0.05 mg / kg / h para sedación y 0.1 mg / kg / h para control de convulsiones y se tituló a efecto. Ambos regímenes pueden estar precedidos por una dosis de carga de 0.05–0.1 mg / kg.

Resultados:se obtuvieron datos de 113 (fenobarbital) y 118 (midazolam) neonatos; 68 fueron tratados con ambos medicamentos. Solamente el aclaramiento de 1-hidroxi midazolam estuvo influenciado por la hipotermia. La administración conjunta de fenobarbital aumentó el aclaramiento de midazolam en un factor 2.3 (IC 95% 1.9–2.9, p <0.05). La efectividad anticonvulsivante fue del 65.5% para el fenobarbital y del 37.1% para el complemento de midazolam.

Conclusiones:la hipotermia terapéutica no influye en el aclaramiento de fenobarbital o midazolam en neonatos (a corto plazo) con encefalopatía hipóxico-isquémica. Se recomienda una dosis de fenobarbital de 30 mg / kg para alcanzar concentraciones terapéuticas. La administración conjunta de fenobarbital aumentó significativamente el aclaramiento de midazolam. En caso de que el fenobarbital sea sustituido por inductores que no sean CYP3A como anticonvulsivos de primera línea, una dosis de mantenimiento de midazolam 50% más baja podría ser apropiada para evitar una exposición excesiva durante los primeros días después del nacimiento.

Evidencia actual

Estudios previos de nuestro grupo han evaluado el efecto de TH en la PK tanto de fenobarbital como de midazolam en esta población utilizando datos de dos unidades de cuidados intensivos neonatales terciarios (UCIN), así como la efectividad clínica como DEA. Se descubrió que el aclaramiento de ninguno de los medicamentos estaba afectado por TH. Se logró un control suficiente de las convulsiones en el 66% de todos los recién nacidos con monoterapia con fenobarbital.

Los datos de este estudio confirman los hallazgos previos de que la TH no influye en el aclaramiento de fenobarbital o midazolam en los recién nacidos que padecen HIE. El aclaramiento de OHM se reduce durante la TH en comparación con la normotermia; Los médicos deben ser conscientes de que podría producirse una sedación prolongada después del cese del midazolam durante la TH. Se encontró que la co-medicación con fenobarbital aumenta significativamente el aclaramiento de midazolam. Aunque este efecto no se ha descrito previamente, lo más probable es que haya estado presente en la práctica clínica durante décadas, ya que tanto el midazolam como el fenobarbital se usan comúnmente en recién nacidos, a menudo de forma concomitante para el tratamiento de las convulsiones. El midazolam generalmente se valora según el efecto deseado y / o la tolerabilidad de los efectos secundarios independientemente del tratamiento concomitante con fenobarbital. Aunque la sedación adecuada y el control de las convulsiones son cruciales en los recién nacidos sometidos a TH por HIE, se han planteado preocupaciones sobre el uso de fenobarbital y midazolam. El fenobarbital se ha asociado con toxicidad neuronal en modelos animales neonatales y deterioro cognitivo y motor a largo plazo en humanos. Por lo tanto, los DEA de primera línea alternativos como el levetiracetam se están investigando actualmente. Como levetiracetam no induce CYP3A, no se espera ninguna influencia en el aclaramiento de midazolam. En esta situación, es necesaria una reducción de la dosis de mantenimiento de midazolam en un 50% para lograr concentraciones plasmáticas similares. Se debe evitar la sobreexposición al midazolam para minimizar el riesgo de efectos secundarios como hipotensión y posterior hipoperfusión cerebral cuando se pierde la autorregulación cerebral y el ingreso prolongado a la UCIN.

Principales problemas relacionados al estudio

Creemos que la interacción entre fenobarbital y midazolam se puede extrapolar a neonatos (a corto plazo) en general. Como la función hepática podría verse obstaculizada por TH y / o HIE, la magnitud del efecto en los recién nacidos normotérmicos no asfixiados podría ser aún mayor. La extrapolación a los recién nacidos prematuros debe realizarse con precaución debido a las posibles diferencias de maduración en las enzimas CYP.

Análisis final y conclusiones

La PK de fenobarbital y midazolam no se ve afectada por TH en los recién nacidos (a corto plazo) tratados con TH para HIE, y la efectividad clínica es comparable a los informes anteriores. El fenobarbital aumentó significativamente el aclaramiento de midazolam. Si el fenobarbital se sustituye por fármacos que no inducen CYP como anticonvulsivos de primera línea, es necesaria una dosis más baja de midazolam para evitar una exposición excesiva en toda la población neonatal.

Puede descargar el artículo  original completo en: FAVIÉ L

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