LESIÓN HEPÁTICA INDUCIDA POR QUIMIOTERAPIA EN NIÑOS

AUTORA:  Dra. Flor Grecia García López


CITA: UrrutiaE. et, al. Lesión hepática inducida por quimioterapia en niños. An Pediatr 2019.  https://doi.org/10.1016/j.anpedi.2019.01.003


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RESUMEN

  • Introducción: La lesión hepática inducida por fármacos (DILI) debida a quimioterapia es una causa importante de morbilidad en enfermos oncológicos. Los principales mecanismos subyacentes a la hepatotoxicidad relacionada con la quimioterapia se basan en la producción de metabolitos reactivos generados por reacciones de oxidación en fase i, daño inmunológico o alteraciones en la función mitocondrial.
  • Métodos: Estudio de metodología investigativa donde los niños incluidos en el presente estudio pertenecen al registro español de hepatopatías tóxicas en la población pediátrica. Se incluyó en el estudio a un total de 22 enfermos oncológicos. Los criterios para DILI en el momento de las inclusiones de los niños en el estudio incluyen una relación cronológica entre la ingesta de medicamentos y el inicio de la hepatitis, así como la presencia de cualquiera de las siguientes condiciones: un nivel de alanina aminotransferasa (ALT) de más de 5 veces superior al límite superior de la normalidad (LSN); un nivel de fosfatasa alcalina (ALP) de más de 2 veces por encima del LSN, o un nivel de ALT de más de 3 veces superior al LSN, con la elevación simultánea de los niveles de bilirrubina a más de 2 veces por encima del LSN. El patrón de lesión hepática se puede evaluar por el valor R, donde R = (ALT/ULN) / (ALP/ULN), con R ≥ 5, que refleja un patrón hepatocelular, 2 < R < 5, que refleja un patrón mixto, y R ≤2, que refleja un patrón colestásico de lesión hepática. cuya evaluación de causalidad al fármaco haya sido estimada como posible, probable o definida por la escala de CIOMS/RUCAM9-11, que evalúa los criterios cronológicos, el curso de la enfermedad, los factores de riesgo, la información disponible sobre hepatotoxicidad del medicamento, la exclusión de otras causas y la respuesta a la readministración del medicamento.
  • Resultados: Se incluyó en el estudio a un total de 22 enfermos, 14 fueron hombres y 8 mujeres. La edad media fue de 5,45 años, con un rango de 1 a 13 años. Se analizan 98 episodios de hepatotoxicidad. Metotrexato fue el fármaco más implicado en los episodios de DILI, hasta en 94 de los 98 episodios intervino como fármaco implicado, de manera aislada en 62 (63,3%) de los episodios y combinado con mercaptopurina en 32 (32,6%). La dosis media acumulada de metotrexato en el momento de aparecer la DILI fue de 11.086,2 mg (70-34.578 mg). La mayoría de los niños (19 de ellos, que representan un 86,4%) estaban en tratamiento por LLA, 2 pacientes (9%) presentaban un linfoma y un paciente (4,5%) estaba tratado de una histiocitosis.  Al momento del tratamiento en el que aparece el primer episodio de DILI, en 6 enfermos fue en inducción, en 6 enfermos fue en consolidación, en 7 niños en mantenimiento, en 2 enfermos en reinducción IIb y en un paciente en bloque AR-2. Según la escala deCIOMS, se encontró un diagnóstico de probabilidad como posible en un caso (4,5%), probable en 4 casos (18,2%) y muy probable o definida en 17 de los casos (77,3%)
  • Discusión-conclusión:

Las 2 categorías principales de DILI son intrínsecas/dependientes de la dosis e idiosincrásicas/independientes de la dosis. La primera se refiere a fármacos que son capaces de causar daño hepático de manera predecible en humanos o en modelos animales cuando se administran en dosis suficientemente altas. Y la elevación de transaminasas se haya repetido en el 100% de los enfermos estudiados, a pesar de que en el 95,9% se redujo la dosis, induce a pensar que los episodios de hepatotoxicidad por quimioterapia son idiosincrásicos y, por tanto, independientes de las dosis. Se utilizaron los marcadores tradicionales de daño hepático, en niños oncológicos, los patrones de daño hepático pueden estar determinados por las condiciones patológicas y eventos subyacentes revisados en la literatura como apoptosis, necrosis y necroptosis, inflamación, estrés oxidativo y activación del sistema inmunitario. Son necesarios nuevos biomarcadores de DILI para la detección temprana de hepatotoxicidad, que, además, ayuden al diagnóstico más adecuado en las circunstancias que están presentes en enfermos oncológicos.

Se llevó a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki. Con la aprobación del Comité de Ética provincial. En todos los casos se realizó el consentimiento informado para la inclusión del enfermo en el estudio.

Comentarios

  • Evidencia actual sobre el problema del estudio
    • Cavalieri., et al (2017) realizaron un estudio donde el daño hepático por drogas y sustancias representa, aproximadamente, el 20% de los casos de falla hepática aguda en niños. Está causada por dos mecanismos: hepatotoxicidad directa y por idiosincrasia. Donde afirman que la primera surge de la administración de una droga con toxicidad intrínseca y es dependiente de la dosis. La idiosincrasia es impredecible, ocurre con baja frecuencia, es variable en su presentación y no depende de la dosis.

Principales problemas relacionados al estudio

  • El principal problema identificado por los autores es que existe a pesar de que se han establecido los criterios para estandarizar la lesión hepática, las modificaciones de la dosis a menudo se basan en el juicio clínico empírico. Por lo tanto, es esencial una comprensión exhaustiva de las manifestaciones hepatotóxicas de los agentes quimioterapéuticos más comunes
  • Análisis final y conclusiones 
  • La selección de un régimen antineoplásico para un paciente de oncología se basa primero en la disponibilidad de medicamentos efectivos y, luego, en un equilibrio de las posibles toxicidades relacionadas con el tratamiento, con la condición clínica del paciente y las comorbilidades asociadas.

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