Óxido nítrico en prematuros

John P. Kinsella; et al www.jpeds.com 

El Óxido Nítrico (NO) es un potente factor derivado del endotelio que tiene diversos efectos en la circulación pulmonar incluyendo vasodilatación y propiedades pro-angiogénica, antiinflamatorias y anti-oxidantes. Después de extensos y prometedores estudios preclínicos, la terapia con NO inhalado (iNO) fue ampliamente estudiada en estudios clínicos randomizados multicéntricos en recién nacidos de término con severa hipoxemia asociada a hipertensión pulmonar (HP).  Estos estudios consistentemente demostraron sorprendente mejoría en la oxigenación y reducción en la necesidad de oxigenación con membrana extracorpórea (ECMO) lo cual llevó a la Food and Drug Administration (FDA) a aprobar el uso de la terapia iNO en RN mayores a 34 sem de gestación con falla respiratoria hipoxémica e HP persistente neonatal (HPPN). Desde su aprobación, el uso de iNO ha causado una disminución sustancial en la utilización de ECMO sin efectos adversos significativos identificados en el seguimiento a largo plazo.

 iNO para prevención de Displasia Broncopulmonar

 El iNO es especialmente adecuado para el tratamiento de HP persistente debido a su selectividad por la circulación pulmonar, la ausencia de toxicidad al ser usado a bajas dosis y a su demostrada eficacia en disminuir la necesidad de ECMO. La efectividad del iNO en el RN de término y cercano al término se debe en gran parte a sus propiedades como vasodilatador pulmonar selectivo, sin embargo, numerosos estudios de laboratorio también demostraron otros importantes efectos, tales como la disminución de la inflamación pulmonar, reducción del estrés oxidativo y el aumento de la alveolarización y crecimiento pulmonar. Estas observaciones formaron la base para el estudio del iNO en RN prematuros en riesgo de desarrollar displasia broncopulmonar (DBP), con al menos 16 estudios clínicos controlados y randomizados completados en las últimas 2 décadas.

A pesar de hallazgos promisorios en algunos estudios que mostraron una reducción en DBP en subgrupos de RN prematuros, estudios posteriores no confirmaron los beneficios. De hecho, meta-análisis de estos estudios no mostraron mejoría neta ya sea en enfermedad crónica pulmonar o en secuelas del desarrollo. Además, un meta-análisis de datos de pacientes individuales de 3.298 RN prematuros enrolados en 12 estudios clínicos controlados randomizados diseñado para estudiar los efectos del iNO en prevención de DBP mostró que el tratamiento con iNO no redujo la incidencia de DBP.  Importantemente, la terapia con iNO no fue asociada con aumento en el riesgo de eventos adversos. Este y otros meta-análisis previos, llevaron a la conclusión del National Institutes of Health Consensus Development Conference y, más recientemente, de la AAP Committee on the Fetus and Newborn de que el uso de iNO para prevenir la displasia broncopulmonar no está apoyada por la evidencia disponible.

 iNO para tratamiento de HP severa en RN pretérmino

Aunque el foco de los estudios clínicos controlados randomizados anteriores era probar el rol del iNO en la prevención de DBP, el potencial rol para iNO en prematuros para el manejo de la falla respiratoria hipoxémica aguda severa no ha sido completamente abordado. En particular, hay un subgrupo de RN prematuros con HPPN severa para los cuales el iNO puede probablemente ser una terapia segura y efectiva. HPPN en RN prematuros (asociada con oligohidramnios prolongado, hipoplasia pulmonar y otras causas) es fisiopatológicamente similar al síndrome en RN de término. Reportes de casos individuales y serie de casos sugieren que la respuesta al iNO en RN prematuros con HPPN es similar a la de neonatos a término o cercanos al término enrolados en los 2 estudios clínicos más importantes que llevaron a la FDA a la aprobación del iNO para RN > 34 semanas de edad gestacional.

El primer reporte de tratamiento con iNO en un RN prematuro con HPPN describió una marcada reducción en shunts de derecha a izquierda extrapulmonar y de la necesidad de oxigenación en un RN de 28 semanas de edad gestacional con sepsis por estreptococo grupo B. Varias series de casos describieron respuestas de RN prematuros con HPPN asociada a oligohidramnios prolongado y con sospecha de hipoplasia pulmonar, típicamente asociada a alta mortalidad. Peliowski reportó 8 RN prematuros de 24-31 semanas de edad gestacional con HPPN severa asociada con rotura prolongada de membranas (RPO) y sospecha de hipoplasia pulmonar. 18 Todos los RN tuvieron mejoría en la hipertensión pulmonar y oxigenación y 6 RN sobrevivieron.

Chock y cols reportaron sobre un subgrupo de 12 RN prematuros enrolados en el Preemie Inhaled Nitric Oxide (PiNO) Trial con hipoplasia pulmonar secundario a RPO. 17   Seis RN fueron tratados con iNO con una tasa de mortalidad de 33% comparada con mortalidad de 67% para los 6 RN en el grupo control con placebo.

Shah y Kluckow describieron outcomes para RN que nacieron posterior a RPO e informaron que la sobrevida mejoró de 62% a 90% después de la introducción de iNO y ventilación de alta frecuencia en el manejo.  Más recientemente, Semberova y cols publicaron una serie de 22 RN prematuros con historia de RPO, hipoplasia pulmonar e HPPN  que fueron tratados con iNO con sobrevida de 86%.   Común en todas estas publicaciones es la falla respiratoria hipoxémica severa e HPPN  presente desde el primer día de vida que tuvo marcada mejoría en la oxigenación después del tratamiento con  iNO, similar a la respuesta típica del RN a término con HPPN  idiopática.

 Controversias

 Aunque el uso de iNO en RN prematuros con HPPN no ha sido abordado en la declaración de la AAP (AAP Statement), el National Institutes of Health Consensus Statement   concluyó que “hay situaciones clínicas excepcionales, incluyendo HPPN o hipoplasia pulmonar, que han sido inadecuadamente estudiadas en las cuales el iNo puede tener beneficio en RN menores de 34 semanas de edad gestacional” y que “el uso en esta población quedaría a criterio clínico”.

Desafortunadamente, no ha sido realizado un estudio adecuado, randomizado, controlado de iNO en RN prematuros con severa fisiología de HPPN que cause hipoxemia crítica debido a shunts extrapulmonar derecha a izquierda. Sin embargo, realizar un estudio clínico controlado hoy en día no es factible por varias razones. HPPN severa precoz ocurre raramente, en menos de 2% de todos los RN prematuros, por lo tanto, cualquier estudio clínico randomizado controlado requeriría de una red clínica excepcionalmente grande.

También hay una falta de equilibrio acerca de la seguridad y eficacia del iNO, con algunos clínicos restringiendo el uso de iNO a RN > 34 semanas de gestación y otros tratando selectivamente a RN prematuros con iNO que tienen hipoxemia de riesgo vital debida a HPPN por fisiología (PPHN physiology) durante los primeros días después de nacer.

Además, a diferencia de los estudios clínicos en RN de término donde ECMO está disponible como terapia de rescate, para un estudio clínico en RN prematuros la medición de outcome o resultado sería mortalidad, ya que ECMO no es una opción clínica en esta población. Esto no permitiría un diseño de estudio aceptable para los médicos que reconocen que el iNO es un vasodilatador pulmonar potente y selectivo para el tratamiento de HPPN con un perfil de seguridad muy favorable.

En ausencia de resultados de estudios clínicos convincentes para RN prematuros con HPPN y probablemente también en relación con la reciente declaración de la AAP (AAP Statement), hay reportes anecdóticos preocupantes de que aseguradoras de salud están negando cada vez más el pago por el uso del iNO en el recién nacido prematuro, y en algunos casos están incluso denegando el pago para otros cargos hospitalarios asociados al iNO.  Hay también reportes preocupantes que algunos hospitales han pedido a los neonatólogos reducir o eliminar el uso de iNO en cualquier RN menor de 34 semanas de gestación, sin tomar en cuenta la etiología de la falla respiratoria hipoxémica.

Estas tendencias, han llevado a algunos centros a no realizar el tratamiento con iNO incluso en prematuros con hipoxemia con riesgo de muerte causada por HPPN o usar otras terapias para las cuales hay poca o ninguna evidencia en esta población. Durante dos décadas, más de 4.600 RN prematuros han sido enrolados en 16 estudios clínicos randomizados, controlados, obteniéndose datos de seguridad sobre efectos agudos y outcomes o resultados a largo plazo. El perfil de seguridad está bien establecido y el iNO debiera ser el vasodilatador pulmonar de elección en RN prematuros con HPPN severa, particularmente en asociación con oligohidramnios prolongado e hipoplasia pulmonar.

Es improbable que un estudio clínico randomizado controlado adecuado para probar el rol de la terapia con iNO en esta población pueda ser realizado y los registros retrospectivos no entregan suficiente detalle para ser útiles. Por lo tanto, nosotros proponemos un registro prospectivo para identificar RN prematuros con HPPN severa quienes (en base a las prácticas locales) son tratados con iNO, otro vasodilatador pulmonar o terapia no específica para HP.  Aunque no sería un estudio clínico randomizado, controlado, los resultados de este registro ayudarían a definir las prácticas actuales y a entregar comparación de resultados que ayudarían en el debate acerca del rol del iNO en HPPN en RN prematuros.

 Recomendaciones

 Basados en las observaciones anteriores, la Pediatric Pulmonary Hypertension Network propone las siguientes recomendaciones para el rol del iNO en RN prematuros:

La terapia con iNO no debiera ser usada en RN prematuros para la prevención de DBP, dado que los datos de estudios multicéntricos han fallado consistentemente en demostrar la eficacia para este propósito.

La terapia con iNO puede ser beneficiosa para RN prematuros con hipoxemia severa que se deba principalmente a Hipertensión Pulmonar Persistente neonatal fisiológica, más bien que a enfermedad del parénquima pulmonar, particularmente si está asociada con rotura de membranas prolongada y oligohidramnios.

Se prefiere el iNO sobre otros vasodilatadores pulmonares en RN prematuros basado en una fuerte señal de seguridad observada en el seguimiento a corto y largo plazo de grandes números de pacientes de estudios clínicos multicéntricos randomizados para prevención de DBP.

Los estudios clínicos controlados con placebo no son factibles en esta población target, por lo tanto, estudios con diseños alternativos como el desarrollo de registros multicéntricos, estrategias informáticas y otros enfoques debieran ser usados para abordar aspectos relativos a la eficacia y seguridad de opciones terapéuticas para prematuros con HPPN por fisiología con riesgo vital.

 Concluimos que la terapia con iNO ha mejorado exitosamente el manejo clínico y ha bajado la necesidad de ECMO en RN de términos y cercanos al término, pero más estudios son necesarios para definir más precisamente su rol en RN prematuros.

Aunque los autores del presente paper recomiendan que el iNO no sea rutinariamente usado para la prevención de DBP, creen que la terapia con iNO puede tener un rol importante para subgrupos de RN prematuros con HP severa, especialmente en el escenario de HP por fisiología asociada con oligohidramnios, hipoplasia pulmonar y sepsis. Debido a los resultados de serie de casos prometedores y abundantes datos de seguridad del iNO en prematuros del past meta Register of Controlled Trials y la falta datos de seguridad o eficacia de otras terapias específicas para HP (fármacos específicos – HP) los autores creen que es razonable usar iNO en este subgrupo de RN prematuros críticamente enfermos.  Los autores alientan la investigación en curso para el impacto del iNO y otras terapias en el escenario de HP severa en RN prematuros.

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