USO DE CAFEINA Y OTRAS METILXANTINAS EN LA APNEA DEL PREMATURO ¿ CUAL DEBEMOS USAR?

Autores
Olga Laura Orrante Santibáñez (1, 2),
Diego Chambergo-Michilot (3),
Joshuan J. Barboza (3)

1.- Hospital General de Lerdo. Lerdo Durango, México.
2.- Clínica Hospital ISSSTE Gómez Palacio, Gomez Palacio, Dgo. México.
3.- Tau-RELAPED Group

¿Cómo citar este artículo?

Orrante L., Chambergo D. Barboza JJ. Uso de cafeína y otras metilxantinas en la apnea del prematuro:¿Cuál debemos usar?. RELAPED. Disponible en: https://relaped.com/uso-de-cafeina-y-otras-metilxantinas-en-la-apnea-del-prematuro-cual-debemos-usar/

RESUMEN

La Apnea del Prematuro que se puede describir como un trastorno del desarrollo del control respiratorio. Se define como el cese de la respiración por más de 20 segundos acompañado de bradicardia o desaturación de oxigeno. Afecta al 70% de los reciénnacidos de menos de 35 Semanas de gestación y hasta el 80% de los RN de Peso bajo para la edad gestacional. Existen numerosas patologías que pueden presentar Apnea debiéndose hacer diagnostico diferencial. En el medio hospitalario publico de América Latina se tiene poco acceso a tratar esta patología con Citrato de Cafeína por tener un costo alto. Se reviso la eficacia y eficiencia de otras Metilxantinas para el tratamiento. En 2013 Milano Niño de Bogotá Colombia realizaron un estudio comparando el citrato de cafeína con aminofilina para la prevención y el manejo de apnea de pretérminos menores de 35 incluyendo 118 niños, 66 neonatos recibieron citrato de cafeína, 28 recibieron aminofilina y 34 semanas de gestación no recibieron ningún medicamento. El citrato de cafeína mostro resultados superiores así como menos efectos secundarios comparado con aminofilina y con los controles sin tratamiento. El Citrato de Cafeína es el medicamento con buena eficiencia en el tratamiento de la Apnea del prematuro y con la menor incidencia de efectos secundarios.(3) En 2010 Henderson y Smith realizaron una revisión bibliográfica para comparar la efectividad de Teofilina versus cafeína en el tratamiento de la apnea del prematuro. La Teofilina resulto ser efectiva pero presenta mayor incidencia de efectos secundarios.(11) La aminofilina es la Metilxantinas mayormente usada en las instituciones de salud con efectos secundarios principalmente sobre el sistema cardiovascular y digestivo,
Palabras Clave: Apnea, Recien Nacido, Cafeina, Aminofilina, Teofilina.


INTRODUCCIÓN
La apnea del prematuro descrito como un trastorno del desarrollo del control respiratorio. Se define como el cese de la respiración por más de 20 segundos acompañado de bradicardia e hipotensión. Afecta al 70% de los recién nacidos (RN) de menos de 35 semanas de gestación, y hasta el 80% de los RN de peso bajo para la edad gestacional. Los RN prematuros son más propensos a dificultades respiratorias debido a ciertas características anatómicas que se enumeran en el cuadro 1, como son el occipucio prominente, músculos del cuello hipotónicos y pequeñas vías aéreas, disminución de la reserva muscular (6) (12); tales características se limitan con la maduración del RN pero puede afectar el desarrollo neurológico aunque no hay certeza del umbral de hipoxia para que se presente (14).

CARACTERISTICAS ANATÓMICAS QUE HACEN PROPENSOS A APNEA A LOS RN PREMATUROS
1. Occipucio Prominente
2. Músculos del cuello hipotónicos
3. Vías respiratorias pequeñas
4. Disminución de la reserva muscular
5. Inmadurez de las vías involucradas con el impulso respiratorio
6. Reflejo Inhibitorio Exagerado
Cuadro 1.

Captura de Pantalla 2020-06-23 a la(s) 13.14.58(6) (12)

En Cuba se encontró que hasta el 60,8% de los madres de los pacientes que presentaban apnea del prematuro eran fumadoras, 56% consumidoras de café (4), siendo menos frecuente cuando hay más semanas de gestación. Es más frecuente en el sexo masculino y en gemelos monocigóticos que puede deberse a factores epigenéticos, ambientales, prematurez, nacimiento por operación cesárea y concepción por reproducción asistida (1)(7).
Posterior al nacimiento son muchos los factores y enfermedades que contribuyen como factores de riesgo a la apnea el prematuro, como malformaciones intracraneales, hemorragias intracraneales, hipoxia perinatal, depresión neonatal transitoria, infecciones virales (ej.: virus sincitial respiratorio), infecciones bacterianas, especialmente en caso de infecciones del sistema nervioso central; anemia, alteraciones metabólicas, como hipoglicemia; desequilibrio de los electrolitos, medicamentos opiáceos, consumo de magnesio y prostaglandinas. (9)

CLASIFICACIÓN
La apnea del prematuro se clasifica en:

  1. Obstructiva: Una obstrucción de la vía aérea impide la respiración. Si hay estímulo nervioso para la respiración.
  2. Central: No existe un estimulo nervioso que active los músculos respiratorios.
  3. Mixta: Es aquella que es de naturaleza obstructiva y posteriormente se hace central.

La apnea del prematuro tiene mecanismos complejos:

  • Respuesta reducida a la hipercapnia
  • Aumento de reflejos inhibitorios
  • Depresión e hipoxia. (11)

La respuesta reducida a la hipercapnia es por aumento de los neurotransmisores inhibitorios (ej.: adenosina), por lo que son regulados a la alza en los neonatos prematuros y no aumenta la frecuencia respiratoria al incrementarse el dióxido de carbono en sangre. Los reflejos inhibitorios se encuentran aumentadas por falta de conexiones sinápticas, arborización dendrítica deficiente y una pobre mielinización. (1)
En el paciente prematuro ante la hipercapnia o hipoxia puede haber inhibición de los músculos respiratorios lo que puede dificultar la respiración u ocurrir espasmo laríngeo.
Si las apneas se prolongan, más aun si son frecuentes o severas, pueden causar hipoxemia, además por estimulación de quimiorreceptores puede causar bradicardia, hipotensión y bajo gasto cardiaco, lo que produce reducción del flujo sanguíneo cerebral con posterior compromiso del desarrollo neurológico. (3)(5)(7)
Se ha planteado que la apnea del prematuro es parte de los trastornos del sueño por inmadurez del tallo cerebral.
La apnea del prematuro se puede seguir presentando hasta las 43 a 44 semanas de gestación corregida. (9)

FISIOPATOLOGÍA

• Respuesta a Hipercapnia Reducida
• Volumen sanguínea reducido
• Conexiones Sinápticas, arborización Dendrítica, mielinización disminuidas
• Reflejos inhibitorios aumentados
• Laringoespasmo
• Relajación de los músculos de las vías respiratorias superiores
• Autorregulación cerebrovascular deficiente
• Depresión por hipoxia aumentada
• Bradicardia
• Flujo sanguínea Cerebral disminuido

DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de apnea del prematuro es de exclusión y clínico. Como definición, es un evento apneico de 20 segundos o más, acompañado de bradicardia e hipotensión. Debe monitorizarse al paciente. Las pausas respiratorias no causan bradicardia ni desaturación.
Debe realizarse los siguientes diagnósticos diferenciales.
• Síndrome de distress respiratorio
• Infección (neumonía, sepsis, meningitis, síndrome de respuesta inflamatorio neonatal)
• Hipoglucemia u otras enfermedades metabólicas
• Patología del sistema nervioso central (trauma, hemorragia intracraneal, hipoxia o isquemia, accidente vascular, entre otras)
• Infecciones intrahospitalaria
• Enterocolitis necrotizante, especialmente al inicio de la enfermedad
• Exposición a magnesio durante el parto o hipermagnesemia asociada a nutrición parenteral.
• Anemia.
• Post cirugía, relacionado con dolor.
• Reflujo gastroesofágico.
• Alteraciones de la vía aérea superior por anormalidades craneoencefálicas o enfermedad neuromuscular.

TRATAMIENTO
• Estimulación Kinestésica, con resultados limitados por lo que no se recomienda de manera rutinaria.
• Metilxantinas. Actúan bloqueando el receptor de Adenosina cuyo efecto central incluye:

    • Estimulación del centro respiratorio.
    • Disminución del umbral hasta la hipocapnia.
    • Aumento de la respuesta a la hipercapnia.
    • Incremento del tono del musculo esquelético.
    • Descenso de la fatiga del diafragma.
    •  Aumento del metabolismo.
    • Elevación del consumo de Oxigeno.
    • Estimula liberación de catecolaminas.
    • Aumenta la tasa metabólica. (2) (15)

Por lo que evitan la inhibición que produce esta adenina en los centros respiratorios, logrando una disminución de su efecto depresivo con relación al oxigeno respirado, y acumulando la sensibilidad al dióxido de carbono, de la actividad diafragmática y el volumen minuto.

Efectos Adversos: arritmias cardiacas, crisis Convulsivas, aumento del consumo de oxígeno, Intolerancia a la vía oral. (10)

CITRATO DE CAFEÍNA:

  • Dosis de carga 20 a 25 mgs/kg
  • Dosis de mantenimiento 5 – 10 mgs/kg
  • Niveles terapéuticos 5 a 20 mcg/ml.(16)

Es comúnmente usado para profilaxis y tratamiento de apnea en RN pretérmino desde hace más de 30 años, no solo se reconoce su uso en la apnea del prematuro, también disminuye la prevalencia de la Broncodisplasia, retinopatía del prematuro, disminuye la necesidad de ventilación así como falla en la extubación, es factor de neuroprotección. (8)
Se retira entre la semana 37 y 38. Tiene mejor efecto a largo plazo con menos toxicidad en relación a otras metilxantinas (10)(12). Así mismo se asocia con mejor sobrevida sin discapacidad.
Lo niveles séricos se solicitan cuando hay datos clínicos de toxicidad.(16)(1)

AMINOFILINA:

  • Dosis de carga 6 a 8 mg/kg.
  • Dosis de Mantenimiento 1 a 3 Mg/kg/do; vida media, 20 a 30 hrs.
  • Niveles Terapéuticos 5 a 12 mg/ml.

Contiene 85% de Teofilina, 15% Etilendiamina.
Aunque la Cafeína es la Metilxantina preferida la mayoría de los centros hospitalarios usan Aminofilina en el rango de 1 a 2 mg/kg/dosis c 8 a 12 hrs.

TEOFILINA:

  • Dosis de carga 2mgs/kg/do cada 12 hrs.
  • Dosis de mantenimiento 5 mgs/kg.
  • Niveles terapéuticos 7 a 12 mcg/ml.

Los niveles séricos se solicitan cuando hay un incremento de las apneas, signos de toxicidad o poco incremento de peso. (17)
Comparando con cafeína tiene un buen impacto, aunque produce más taquicardia, aumento en la excreción de sodio, intolerancia gástrica y cambios en la conducta.(11)

DOXOPRAM:
Estimulante del Sistema nervioso central que a dosis bajas activa selectivamente los quimiorreceptores carotídeos produciendo aumento del volumen respiratorio normal y en la frecuencia respiratoria en respuesta a la hipoxia. En dosis más altas estimula los centros respiratorios bulbares y mejora el intercambio gaseoso durante las primeras horas del tratamiento y puede reducir la Apnea del prematuro, sin embrago no hay suficiente evidencia de su utilidad en lactantes prematuros. (18)

INTERACCIONES FARMACOLOGICAS

  • Teofilina: se transforma en cafeína y viceversa.
  • Ketorolaco, Cimetidina: disminuye la eliminación de metilxantinas.
  • Fenobarbital y Fenitoína: aumenta la eliminación.
  • Antagonista H2 e Inhibidores de la bomba de protones: aumenta el riesgo de enterocolitis necrotizante, facilita el sobrecrecimiento bacteriano.(3)(1)

CONCLUSIÓN
El uso de metilxantinas para el tratamiento de la apnea del prematuro es el tratamiento más eficaz hasta este momento. De estas, el citrato de cafeína es el fármaco más seguro en cuanto la menor presencia de efectos secundarios y con mejores resultados; sin embargo, la aminofilina sigue siendo la más utilizada eficaz y los efectos secundarios no son graves administrando el medicamento supervisado. Su costo es mucho menor que una ampolleta de cafeína.

REFERENCIAS
1.- Palmero, F. Pérez, R. Rojas. Citrato de Cafeína en la Apnea del Prematuro. Rev. ObstetGinecol. Venez V 65 rv4. Caracas Oct. 2005- Rev 2016. (Actualización).
2.- Bloch-Salisbury E, Hua HM Sharma P, Boydt. Hereditability of A.D.P., Anrestrospective twins study. Twin satudy. Pediatrics 2010, 126 e 779-87.
3.-B. Molano Niño. Cafeina versus Aminofilina para la Apnea del Prematuro:Estudio Randomizado. Universidad del Rosario. Facultad de Medicina.Bogota Colombia. Enero 2013. http://repository.urosario.edu.co/handle/10336/4247.
4.-Rivera Maestre D. González Roque W. Factores de riesgo asociadosal bajo peso al nacer en San Juan y Martinez. Rev. Cienciasmédicas. [Internet] 2018. 22(6): 1017-1023. Disponible en http://revcmpinar.sld.cu/index.php./publicaciones/article/view/3508.
5.- Dwcrocq S. , Biran-Mucignat V., Caffeine Citrate utiltation for treatment of apnea in French neonatal unit. Archivos de Pediatrie:organeofficial de la SocieteFrancaise de pediatrie. 25 Jul 2006 13(10): 1305-1308.
6.- Mariana Bois, Delia Nicoara. Riesgos y Beneficios de la Terapia de Metilxantinas. Estudio de caso. Universidad Victor Babes de Medicina y Farmacia. Hospital de Niños de deEnergencia.
7- Disminución de la tasa de Apnea después de una semana de tratamiento con Metilxantinas. Revista Romana de Pedatria. Vol LXIII NR 3, A N 204 247.
8.- Carrera Muñoz, SantillanBriceño, Cordero González. Citrato de Cafeina, ¿ Porque usarlo en los recién nacidos? PerinatolReprod Hum. 2015; 29(3): 106-112.
9.-Picone S, Bedetta M. Paolillo P. Caffeine Citrate: Ehen an fow how long. A literature Review. J. Matern Fetal Neonatal Medicine. 2012 25(53).
10.- Solari B. Francesca, Pavlov N. Jovanka. Síndromeapneico en el recién nacido prematuro. http://doi.org/10.1016/SO716-8640(13). 70175-5 Getrights and content.
11.- Henderson –Smart D.J., Steer PA. Caffeine versus Theofhiline for Apnea in pretermin infants. JournalsCocrhane database of systemic review ( on line) 2010.
12.-Schmidt B, Roberts RS, Davis P., Doyle LW Barrington KJ Oblsson.
Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. Journal The New England Journal of medicine 2006.
13.-Bairam A., Boutray MJ, Badonnel Y. The Choice between theophiline and caffeine in the treatment of apnea in premature infants. Archives francaises de pediatrie 1990.
14.-Piermichele P. Somonetta P., Apnea of prematurity, Journal Of Pediatric an Neonatal Individualized. Medicine; 2013:2(2).
15.- Sayles R. McCarthy J. ACH Neonatal Formulary 1995. Avalable from Departament of Neonatology.
16.-Natraja G. et al Terapeutic drug monitoring for caffeine in preterm neonates: an unnecesary exercise? Pediatrics 2007;119: 936.
17.-Yaffe Sumner J. Aranda J. Neoanatal an Pediatric Pharmacology; therapeutic Principalein Practice, 3er Edition 2005.
18.-Doxapram versus metilxantina para la apnea en lactantesprematuros
Cochrane Systematic Review – Intervention Version published: 23 October 2000 see what’s new

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